Sdílet obrázek na Facebooku
Často kladené dotazy
Vývoj vakcíny
Proč se vůbec vyvíjí nevyzkoušená RNA vakcína a nejde se cestou klasických vakcín, které už máme vyzkoušené a známe vedlejší účinky?
Jednoduchá odpověď je, že je to rychlejší a levnější. Vývoj „klasické“ vakcíny zabere paradoxně více času, byť se to na první pohled jeví jako jednoduchá záležitost.
Výhody mRNA vakcíny jsou i v tom, že aktivuje obě ze dvou základních složek naší imunity, dále se třeba nemusí přidávat často kritizovaná (často neprávem) adjuvans.
Naopak jasnou nevýhodu určitě představuje nízká teplota (-70°C) skladování a transportu, i když RNA vakcína od firmy Moderna může být skladována jen při -20°C.
Krátkodobých vedlejších účinků je opravdu více než u „klasických“ vakcín (které obsahují přímo virovou bílkovinu), na druhou stranu není pravda, že u klasických vakcín vedlejší účinky známe – vždy se musí testovat pro každou konkrétní vakcínu (bílkovinu) zvlášť a řada kandidátních „klasických“ vakcín se vyřadí v některém ze 3. kol testů právě kvůli vysokému procentu těchto vedlejších účinků.
Je to tedy rychlý vývoj, nižší náklady a současné výborné výsledky těchto vakcín zatím ve všech 3 kolech testů, které favorizují tyto vakcíny. Byť samozřejmě je nutné dokončit testování vakcíny, sledovat případné vedlejší účinky i u již očkovaných, a zájemcům o očkování poskytnout relevantní informace k rozhodnutí nechat se očkovat.
Vývoj vakcín trvá normálně 5-15 let. Jak to, že se najednou podařilo zkrátit vývoj RNA vakcín? Kde se vzal tento urychlovač celého procesu?
RNA vakcíny se začaly zkoumat a vyvíjet již před více než 20 lety – samozřejmě ne na koronavirus, ale na jiné patogeny, a ze všeho nejdříve se zkoušelo jejich uplatnění při léčbě rakoviny. První taková RNA vakcína byla na člověku testována v roce 2009, na myších nebo buňkách pěstovaných „ve zkumavce“ ještě daleko dříve.
Postupem času se vychytávaly „mouchy“ na obecném principu RNA vakcinace (tj.
aby to vůbec fungovalo, první kroky byly samozřejmě hodně problematické), a později (cca 2017) se postupně začaly přidávat pokusy RNA vakcín na proti dalším virům, třeba chřipce, lidskému cytomegaloviru, viru Zika, a dalším.
V současné době je řada těchto vakcín v 1. nebo 2. kole (ze 3) klinických testů (např. RNA vakcíny proti CMV, viru Zika, chřipce, vzteklině, rakovině vaječníků)
Potenciál a znalosti pro výrobu RNA vakcíny proti koronaviru tu tedy byly již dříve a s postupujícím časem rostly. Oproti klasickým (proteinovým) vakcínám se RNA vakcíny vyvíjejí daleko rychleji a levněji (těch 5-15 let se vztahuje právě na ty klasické vakcíny).
Dalším urychlovačem procesu je samozřejmě i výrazná poptávka díky současné situaci (a taktéž nabídka vhodných dobrovolníků na testování). Nejedná se tedy o nějaké zázračné zkrácení procesu, ale postupný vývoj založený na experimentech a studiích (vč.
klinických zkoušek) z předchozího desetiletí.
To samozřejmě neznamená, že RNA vakcína proti Covidu nemusí projít řádným procesem testů a schvalování, vč.
dostatečného zaregistrování všech vedlejších příznaků/efektů, aby se lidé nebo lékaři mohli správně rozhodnout, zda (se) očkovat či nikoliv! I když výsledky 3.
kola klinických zkoušek na 43 000 dobrovolnících jsou velmi slibné, je také třeba sledovat případné vedlejší efekty dále, a to i v případě již probíhajících očkování.
Mohli byste uvést, proti kterým jiným onemocněním se běžně vakcinuje na stejném principu?
V současnosti proti žádným, RNA vakcína(y) proti novému koronaviru jsou první vakcíny tohoto typu, které prošly úspěšně klinickými testy.
RNA vakcíny proti virům se ale vyvíjejí už několik let, v současnosti jsou ve stádiu 1. kola (ze 3) klinických zkoušek RNA vakcíny proti viru Zika, chřipce, lidskému CMV, vzteklině, a dalším. RNA vakcíny jsou též klinicky testovány pro použití k léčbě rakoviny (už od r. 2009).
Působení vakcíny v organizmu
Jsou vakcíny nějak „cíleny“ na konkrétní typ buněk? Jestliže ne a všechny naše buňky budou vyrábět virovou bílkovinu (kterou pak vystaví na svém povrchu), nemůže pak náš imunitní systém začít napadat buňky celého těla?
Buňky „vystavují“ vyráběné bílkoviny na svém povrchu běžně, včetně virových bílkovin při napadení buňky jakýmkoliv virem. Ostatně to je právě jeden z principů naší specifické imunity, podle kterého náš imunitní systém rozezná, že buňka je napadena.
Díky tukovým kuličkám, ve kterých je vakcína uzavřena, ale jejich velkou část pohltí speciální imunitní buňky (tzv.
APC, antigen-presenting cells), které jsou přímo určeny k „vystavování“ potenciálně cizích bílkovin, a ty pak v nejbližší mízní uzlině začnou náš imunitní systém „učit“.
V místě vpichu samozřejmě také proběhne nějaký zánět, ale zde imunitní systém reaguje pouze proti buňkám, které daný kousek virové RNA obsahují – stejně, jako při reálné infekci koronavirem či infekci jakýmkoliv jiným virem.
Podle studie na 43 000 dobrovolnících (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034577) byly pozorovány reakce v místě vpichu u cca 1% případů. Naopak vážnější vedlejší účinky se projevily spíše na „celkovém stavu“ očkovaného a to po druhé dávce vakcíny a u 2% očkovaných. Každopádně tyto účinky (zahrnující např. vysokou teplotu nebo zimnice) byly u těchto osob dočasné a rychle (1-2 dny) pominuly.
Začleňuje se virová RNA z vakcíny do naší genetické informace? Nemůže k tomu dojít např. interakcí s retroviry?
Všechny bílkoviny v buňce se vyrábí mimo jádro buňky, ve kterém je uložená naše DNA. Stejně tak i virová bílkovina, vyráběná podle RNA z vakcíny, a tato RNA do jádra neproniká.
Co se týče retrovirů, tak to jsou RNA viry, které se při svém životním cyklu do naší DNA normálně začleňují (např. HIV). Lze si tedy představit velmi specifickou a ojedinělou situaci, že by nějaký retrovirus mohl „pomoci“ začlenění kousku jakékoliv RNA v cytoplazmě do genomu.
Pokud se takovéhoto efektu máme obávat u vakcíny, která obsahuje jeden gen viru a bude se v buňce množit po dobu několika hodin ve dvou dávkách, musíme se potom obávat také běžné infekce skutečným SARS-CoV-2, který obsahuje takových kousků minimálně 10 (viz třeba https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.011) a při své infekci napadne řádově více buněk v lidském těle, stejně jako bychom se měli obávat infekce jakýmkoliv dalším RNA virem (typicky např. vleklé podzimní „rýmičky“).
Je ale pravda, že skoro půlku lidského genomu tvoří geny virů a jim podobné kousíčky, které se tam začlenily v dávné minulosti – většina z nich je nefunkčních, ale tomu zbytku vděčíme mimo jiné třeba za geny vyrábějící naši placentu nebo dokonce za to, že náš imunitní systém je schopen specificky rozeznat jednu jedinou molekulu z miliónů různých kombinací.
Jinak upozorňujeme také na to, že buňka tvořící kousek viru z vakcíny bude nakonec imunitním systémem zničena – stejně, jako se to děje při reálné infekci.
Náš imunitní systém „naučíme“ na virovou bílkovinu. Nemůže díky tomu začít napadat cokoli s podobnou strukturou, co máme v těle třeba běžně (autoimunita atp.)?
Po první reakci imunitního systéemu dochází v lymfatické uzlině dochází k dalšímu „vylaďování“ specifity imunitných buněk dalšími drobnými změnami na jejich receptorech. Výsledné („vyučené“) imunitní buňky tak rozpoznávají virovou bílkovinu velmi specificky a rozpoznají ji mezi milióny jiných.
Aby k takovéto reakci došlo, musela by se struktura virové bílkoviny velmi nápadně podobat nějaké lidské bílkovině (o čemž zatím nevíme). V takovém případě bychom ale měli „problém“ i při infekci skutečným koronavirem.
Je to totiž přesně ten protein, proti kterému imunitní systém jako proti jednomu z mála, může vytvořit efektivní protilátky (je na povrchu viru a ční z něj dostatečně „vysoko“).
Jsou všechny vakcíny objednané ČR na Covid RNA vakcínami? Pracují na stejném principu?
Podle aktuálních informací Ministerstva zdravotnictví (22.12.2020) se plánuje v ČR použití vakcíny od 5 různých firem: Pfizer/BioNTech, Moderna, Curevac, AstraZeneca a Johnson & Johnson.
RNA vakcínami, ilustrovanými na našem obrázku, jsou vakcíny firem Pfizer/BioNTech, Moderna a Curevac.
U vakcíny od firmy AstraZeneca je princip podobný jen místo RNA používá DNA, a místo tukových kuliček částečně „vypumpovaný“ virus běžné respirační infekce (adenovirus).
Vakcína firmy Johnson & Johnson pracuje na jiném principu (příslušné kousíčky z virového výběžku SARS-CoV-2 (Covid) na sobě nese právě zmiňovaný nefunkční adenovirus, tato vakcína tedy do těla transportuje již přímo virový protein (na povrchu jiného, nefunkčního viru), nikoliv gen pro něj.
Všechny objednané vakcíny musí úspěšně projít všemi fázemi klinických zkoušek a být schváleny příslušným zdravotním úřadem.
Účinky vakcíny – chtěné, vedlejší, kombinace s jinými nemocemi
Jak dlouho by mělo být očkování účinné?
Přesnou délku zatím nelze odhadnout, i kvůli tomu, že 3. kolo klinických testů na dobrovolnících proběhlo relativně nedávno (říjen 2020). Zatím (prosinec 2020) lze s určitostí říci, že minimálně 3 měsíce určitě. Jak dlouho vyvolaná imunita trvá se ale musí teprve zjistit, a určitě bude záležet i na proměnlivosti viru.
U dříve vyvíjených RNA vakcín (které jsou ale zatím ve stádiu klinických testů) proti vysoce proměnlivému chřipkovému viru získaná imunita poměrně rychle „vyvanula“, u méně proměnlivého cytomegaloviru naopak byla/je relativně stabilní.
U RNA vakcíny proti koronaviru se zatím zdá, že by imunita mohla být dlouhodobější, ale je to nutné potvrdit dalšími měřeními.
Měl bych se nechat očkovat, i když už jsem Covid-19 proděl(a)?
Současné poznatky (aktualizace v lednu 2021) ukazují, že po prodělání Covid-19 jsou lidé imunní vůči opakované infekci alespoň 3 měsíce. Je to průměr, takže někteří mohou být imunní déle, někteří krátši dobu, byly zaznamenány i případy opakované infekce koronavirem bez vytvoření jakékoliv imunity, ale to jsou zatím spíše výjimky.
Pokud jste Covid-19 proděl(a), vaše vlastní imunita by tedy mohla po tuto dobu vydržet a teoreticky se po tuto dobu nemusíte očkovat. Na druhou stranu ale data z klinických studií zatím neprokázala, že by očkování lidí, kteří Covid-19 již prodělali mělo v této době nějaké negativní účinky.
Jedinné, co je třeba dodržet je odstup minimálně 2 týdny od vymizení příznaků onemocnění (popř. 90 dní v případě, že vám byl Covid-19 léčen monoklonálními protilátkami či krevní plazmou od jiné osoby). Podobný postup doporučuje (30.12.2020) i Česká vakcinologická společnost.
Každý člověk je ale individuální, proto v případě nejistoty či pochybností doporučujeme poradit se s vašim lékařem nebo příslušným vakcinačním odborníkem.
Jak je to s očkováním lidí s potlačenou nebo poškozenou imunitou, autoimunními chorobami, alergiemi nebo roztroušenou sklerózou?
Toto je dotaz spíše na lékařské odborníky a praktické vakcinology, na Biologickém centru se věnujeme základnímu výzkumu a snažíme se v našem obrázku pouze veřejnosti přiblížit, JAK nové a nadějné RNA vakcíny fungují.
Obecně ale u těchto skupin lidí nutné počítat s rizikem buď nežádoucích reakcí nebo naopak nízké účinnosti JAKÉKOLIV vakcíny.
Doporučujeme konzultovat s lékaři očkovacího centra či vakcinology, odkazujeme též na stanovisko České vakcinologické společnosti z 30.12.2020.
Co udělá vakcína s člověkem, který se potýká s long covid/postcovidovým syndromem? Je tam nějaké riziko? A trochu mimo téma: dá se zpětně zjistit, jestli člověk prodělal třeba před rokem?
Prodělání infekce by se dalo zjistit pomocí testů protilátek za předpokladu, že prodělaná infekce dostatečně stimulovala imunitní systém (+ i sám test protilátek má jen určitou spolehlivost).
U většiny osob se zatím dle studií zdá stimulace po prodělání Covidu-19 dostatečná, jak dlouho vydrží zatím známo není, každopádně byly zjištěny výjimky, u kterých došlo k opakované infekci koronavirem.
První dotaz je spíše na lékařské specialisty a možná i na nějakou další studii. Určitě bude platit min. obezřetnost, stejně jako v případě lidí s některými závažnými autoimunními onemocněním, potlačenou imunitou, apod.
Jak zareaguje imunitní systém, pokud v té době budu pozitivní (bez příznaků a nevím o tom)? Může pomoci lépe zvládnout infekci nebo stav zhorší? Resp. měli bychom se před očkováním nechat otestovat a očkovat pouze při neg.výsledku a příp. v jakém časovém horizontu?
Tady je třeba přiznat, že na tuhle otázku zatím odpověď neznáme.
V momentě, kdy už infekce skončila před delší dobou (více než 14 dní) je očkování v pořádku, pokud infekce právě probíhá a víte o tom (máte příznaky), určitě se neočkujte, doporučuje se počkat minimálně 14 dní po jejím konci (konci izolace).
Dosavadní výsledky (prosinec 2020) naznačují, že po prodělané infekci koronavirem je člověk imunní minimálně 90 dní, i když byly zaznamenány výjimečné případy opětovné infekce koronavirem.
Nechat se otestovat před očkováním, pokud jsme bez příznaků onemocnění COVID, není v současnosti podle americké zdravotnické organizace CDC vyžadováno (https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/clinical-considerations.html), v případě nejistoty nebo nespecifických příznaků samozřejmě není chybou. Přesnější odpovědi bude nutno nalézt dalšími studiemi/pozorováním/testy.
Mohu být infekční i po vakcinaci?
To zatím nelze přesně říci, i vzhledem k dosavadní relativně vysoké účinnosti vakcíny, kdy z očkované skupiny „chytilo“ COVID-19 jen pár lidí (na rozdíl od kontrolní skupiny).
Účinnost RNA vakcín se pohybuje kolem 95%, to znamená, že cca 5% lidí bude náchylných na infekci koronavirem i přes to, že jsou/budou očkováni.
Podle klinických studií ale žádný z těchto lidí, kteří „chytili COVID“ i přes vakcinaci, neměl závažné příznaky a infekce u nich proběhla jen velmi mírně (u kontrolní, neočkované skupiny byly závažnější příznaky početnější).
Klinické testy obou RNA vakcín (Moderna a Pfizer/BioNTech) explicitně nesledovaly, zda očkovaní lidé by mohli nemoc dále přenášet (třeba bezpříznakově).
To ale zkoumaly klinické testy další nadějné vakcíny jiného typu (založené na stejném genu, ale tentokrát v jeho DNA formě a vnášené do buněk pomocí částečně „vypumpovaného“ viru) od firmy AstraZeneca.
Ty potvrdily, že virová bílkovina produkovaná buňkami je schopna zabránit šíření infekce pomocí očkovaných lidí (kteří třeba přesto COVID dostanou nebo jsou bezpříznakoví). Vypadá to tedy nadějně i u RNA vakcín, každopádně na přesnější vyčíslení si budeme muset ještě chvíli počkat.
Co se stane, když vynechám druhou dávku očkování?
Co se týče RNA vakcín, tak ty se liší (mimo jiné) efektivitě po 1. dávce – u vakcíny od firmy Moderna testy prokázaly vysokou účinnost už po 1. dávce (80.2%; po 2. dávce to bylo 94.1%), u vakcíny od firmy Pfinzer/BioNTech byla po první dávce účinnost „jenom“ 52%, po druhé 95% (https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4826).
U další vakcíny od firmy AstraZeneca (princip je podobný, ale do buněk vnáší gen na DNA uzavřené v částečně „vypumpovaném“ viru běžného respiračního onemocnění) je účinnost také vyšší po 2. dávce. Pro tuto konkrétní vakcínu je ale překvapivě nejlepší (účinnost 90%) použít nižší první dávku (1/2 původně plánovaného množství) a druhou zachovat celou.
Jak je možné, že vakcína byla vyvinuta tak rychle? · Covid Portál
Když vědci začali na počátku roku 2020 hledat vakcínu proti koronaviru SARS-CoV-2, předpokládali dobu vývoje minimálně 12 – 18 měsíců.
Před vakcínou proti nemoci covid-19 nebyla vakcína proti infekčnímu onemocnění nikdy vyrobena za méně než několik let, a také neexistovala žádná vakcína pro prevenci infekce koronaviry u lidí.
Od roku 2003 však byly vyrobeny vakcíny proti několika chorobám zvířat způsobeným koronaviry, včetně infekčního viru bronchitidy u ptáků, psího koronaviru a kočičího koronaviru.
Předchozí projekty (v letech 2005 a 2006) zaměřené na vývoj vakcín proti virům z čeledi Coronaviridae, které působí na člověka, byly zaměřeny na těžký akutní respirační syndrom (SARS) a respirační syndrom na Středním východě (MERS).
Vakcíny proti SARS a MERS byly testovány na zvířatech. Přestože vakcíny vyvinuty nebyly, zkušenosti z tohoto vývoje koronavirových vakcín byly využity právě pro vývoj vakcíny proti SARS-CoV-2.
Naléhavost vytvoření vakcíny proti nemoci covid-19 vedla k vytvoření zrychlených harmonogramů, které zkrátily běžnou časovou osu vývoje standardní vakcíny na měsíce.
Nejrychlejší vývoj vakcíny doposud trval od odběru virů po schválení 4 roky v šedesátých letech u příušnic.
Ale již začátkem prosince roku 2020 oznámili vývojáři několika vakcín vynikající výsledky ve velkých studiích. A 2.
prosince se vakcína vyrobená farmaceutickým gigantem Pfizer s německou biotechnologickou firmou BioNTech stala první plně testovanou vakcínou schválenou pro nouzové použití.
- I při takto rychlém vývoji musí vakcína úspěšně dokončit následující sérii klinických hodnocení:
- Fáze I – vyhodnocuje se bezpečnost vakcíny a schopnost generovat odpověď imunitního systému v malé skupině lidí
- Fáze II – určení správného dávkování, testování větší skupiny lidí
- Fáze III – testují se tisíce lidí a analyzuje se bezpečnost a účinnost léku
V současné době se testuje téměř 200 vakcín proti COVID-19, z toho je 154 kandidátních vakcín v preklinické fázi, 21 ve fázi I, 12 ve fázi II a 11 ve fázi III. Velké studie Pfizer/BioNTech a Moderna zahrnuly 44 000, respektive 30 000 dobrovolníků. Polovina z nich dostala placebo. To je významně více, než ve fázi III klasických studiích a tento počet umožňuje kompenzovat zkrácené sledování.
Zkušenosti s covid-19 téměř jistě změní budoucnost vědy o vakcínách. Ukazují, jak může rychlý vývoj vakcín pokračovat, když existuje skutečná globální hrozba a dostatečné zdroje. Ukázalo se, že vývojový proces lze podstatně urychlit, aniž by byla ohrožena bezpečnost.
Původní autor textu: prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D.
Shrnutí v 15 sekundách můžete vidět na kanále Youtube.
Klinické hodnocení vakcín (nejen) proti covid-19: Jak mu správně rozumět?
23.11.2020: Jedním z akutních problémů posledních měsíců je vývoj vakcíny proti SARS-CoV-2. Z aktuálních dat Světové zdravotnické organizace vyplývá, že 48 kandidátních vakcín je v klinickém hodnocení, 164 v hodnocení preklinickém[1].
„Úspěšně ukončenou třetí fázi klinického hodnocení hlásí společnosti Pfizer/BioNTech. Ve třetí fázi hodnocení je vakcína společností Astra Zeneca/Oxford University nebo Janssen, ve druhé fázi potom společný výzkumný projekt společností GSK a Sanofi,“ uvádí Mgr.
Jakub Dvořáček, MHA, LL.M., výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu. Co však znamená, že je kandidátní vakcína v 1., 2., nebo ve 3.
fázi klinického vývoje? Jak vypadá preklinické či klinické hodnocení a jaké parametry se zkoumají? Která vakcína nakonec spatří světlo světa a stane se běžně používanou očkovací látkou?
Výzkum nových vakcín, tzv. preklinické a klinické hodnocení, je složitým, dlouhodobým procesem, během něhož se zkoumá zejména bezpečnost a účinnost nového přípravku.
„Předtím, než se vakcína dostane k pacientům, absolvuje tři fáze testování před jejím schválením a uvedením na trh a jednu fázi po uvedení. Její vlastnosti se ověřují v desítkách výzkumných centrech po celém světě, ve spolupráci s mnoha lékaři a dobrovolníky.
Klinické studie nejčastěji realizují farmaceutické společnosti, někdy také samotné výzkumné ústavy, či národní a nadnárodní entity,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.
Mezinárodní konference pro harmonizaci technických požadavků pro registraci humánních léčivých přípravků, včetně vakcín, přijala v roce 1996 tzv. Směrnice správné klinické praxe (E6 ICH GCP 1996)[2], kterými sjednotila do té doby existující směrnice pro klinické hodnocení v Evropě, USA a Japonsku.
Tím byly vytvořeny podmínky pro vzájemně srovnatelný vývoj humánních léčivých přípravků na celém světě.
Směrnice jsou organizovány doporučeními vydávanými Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA), které pokrývají všechny aspekty výroby, preklinického a klinického vývoje vakcín.
„Celý proces vývoje vakcíny je pod maximální kontrolou odborníků a regulačních úřadů. Aby uspěla, musí projít přísným hodnocením a monitorováním bezpečnosti. Před tím, než se vakcína dostane k českým pacientům, prověří EMA ve spolupráci s lékovými agenturami jiných členských zemí (včetně SÚKL), že splňuje veškeré náležitosti o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti,“ vysvětluje Mgr. Irena Storová, MHA, ředitelka Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).
Nedílnou součástí výzkumu vakcíny předcházející klinickému hodnocení je období preklinického a laboratorního vývoje, kdy jsou definovány vlastnosti (fyzikální, chemické a biologické) dané kandidátní vakcíny, včetně indikátoru bezpečnosti a imunogenity[3]. „Hlavním smyslem je první ověření bezpečnosti látky a navození imunitní reakce,” uvádí MUDr. Daniel Dražan, DD ordinace s.r.o.
„Do preklinické fáze řadíme hlavně identifikaci vhodného antigenu, u kterého předpokládáme, že vyvolá dostatečnou imunitní odpověď organismu, dále jeho výrobu a také farmakodynamiku neboli zjišťování mechanismu účinku, reakce na podanou dávku či potenciální způsob aplikace,” doplňuje doc. MUDr. Igor Kohl, CSc., předseda Vakcinačního centra, spolku pro klinické hodnocení očkovacích látek.
Poté následují studie toxicity na laboratorních zvířatech, jež mají za cíl zhodnotit případný toxický efekt na orgány, imunitní a krvetvorný systém.
U vakcín používajících nová adjuvans, tedy přídatné látky zvyšující imunitní reakci organismu,[4] jsou navíc vyžadovány tzv. farmakokineticke studie.
„Jedině tehdy až jsou k dispozici všechny parametry týkající se bezpečnosti, imunogenity a účinnosti na zvířecích modelech, je možné zahájit klinické hodnocení na lidských subjektech,” popisuje docent Kohl.
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení následuje po úspěšném preklinickém testování a schválení nezávislými regulátory. „Každé klinické hodnocení má více cílů, z nichž jeden, nebo více jsou tzv. cíli primárními neboli hlavními, ostatní jsou sekundární čili vedlejší. Všechny se týkají bezpečnosti a účinnosti zkoušené vakcíny,” uvádí MUDr. Daniel Dražan.
V rámci schvalování, zda lze danou klinickou studii realizovat, musí být doloženo splnění požadavků vyplývajících ze Správné klinické praxe, zhodnocení rizik a přínosů kandidátní vakcíny a zajištěna ochrana osobních údajů.
„Například všechna klinická hodnocení na území ČR podléhají platné legislativě, správné klinické praxi, etickým a právním kodexům a musí být rovněž schválena Státním ústavem pro kontrolu léčiv i příslušnou etickou komisí.
V případě, že klinické hodnocení bude probíhat ve více centrech, je vyžadováno také schválení nezávislé Multicentrické etické komise,“ vysvětluje paní ředitelka Storová.
„Zapojení těchto nezávislých orgánů zaručuje, že navrhované studie jsou eticky a medicínsky akceptovatelné, účastníci studie jsou plně informováni o výhodách a rizicích souvisejících s účastí ve studii či že zkoušející podnikají příslušné kroky k ochraně subjektů před jakoukoliv újmou. Pečlivě provedené a dobře designované klinické studie jsou nejbezpečnější a nejrychlejší cestou k nalezení léčby nebo prevence, a tím i nových cest ke zlepšení zdraví populace,” uvádí docent Kohl.
Fáze klinického hodnocení
Klinické hodnocení vakcíny probíhá ve čtyřech fázích, které prokazují bezpečnost, imunogenitu, reaktogenitu[5] a účinnost dané kandidátní vakcíny, přičemž fáze I-III jsou nutné pro registrační řízení a postupně v nich přibývá počet dobrovolníků, kteří se hodnocení účastní.
„Fáze jedna se účastní pouze zdraví dospělí lidé. V dalších fázích je možné zapojení konkrétněji definovaných cílových skupin lidí (např. seniorů). Vzhledem k tomu, že očkování je preventivním opatřením, provádějí se i další fáze často se zdravými lidmi, respektive s těmi, kteří nemají žádné závažné onemocnění, jež by mohlo nějakým způsobem ovlivnit výsledky testování,” říká MUDr. Dražan.
- V klinické studii fáze I („Studie poprvé u lidí“) se kandidátní vakcína podává pouze malému počtu (20-200) zdravých, dospělých dobrovolníků. „Hlavním cílem je vyhodnocení bezpečnosti vakcíny a její tolerance lidským organismem. Hodnotí se také její reaktogenita, případné nežádoucí reakce, základní imunogenita, případně se navrhuje i množství antigenu ve vakcíně, včetně navržení dávkovacího schématu pro další fáze klinického hodnocení,” přibližuje detaily doc. Kohl. V naprosté většině případů jde o studie bez kontrolní skupiny.
- V klinické studii fáze II („Studie představy“)[6] jde zejména o potvrzení bezpečnosti a snášenlivosti, zjištění nejvhodnějšího očkovacího schématu a množství antigenu, imunitního profilu a účinnosti na základě definovaných a předem stanovených parametrů. Tyto klinické studie jsou již randomizované[7] a kontrolované a provádějí se ve spolupráci s 80–800 zdravými dobrovolníky.
- V klinické studii fáze III („Srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti“)[8] se hodnotí rozšířená bezpečnost a tolerabilita, a to jak místní, tak i celková, potvrzení dávky, vakcinačního schématu, imunogenity i účinnosti vakcíny buď na základě správně definovaných parametrů a výsledků. To stručně řečeno znamená, že se zkoumá, jestli daná vakcína skutečně chrání před příslušnou infekcí.
„Studie fáze III se provádějí na souboru několika stovek až tisíců, nebo i desetitisíců dobrovolníků[9] a poskytují informace o dlouhodobé ochraně, nutnosti přeočkování, interakci, resp.
interferenci[10] se současně aplikovanými rutinně používanými vakcínami.
Současně se velmi podrobně vyhodnocuje výskyt místních a celkových nežádoucích reakcí a také konzistence několika výrobních šarží,” doplňuje doc. Kohl.
Specifikum vývoje vakcíny proti covid-19
Vývoj vakcín proti covid-19 probíhá značně akcelerovaně (urychlují se však pouze administrativní kroky, urychlení se netýká opatření k posouzení bezpečnosti). Zrychlení tohoto procesu je možné díky tomu, že výzkumníci vycházejí ze zkušeností s vakcínami na SARS, MERS, Ebolu a další onemocnění.
Urychlení usnadňuje i průběh pandemie, který umožňuje zařazení dostatečného množství účastníků do klinického hodnocení.
Vzhledem k prioritě problému také někdy dochází ke slučování fází studií a dřívější realizaci placebem nebo komparátorem kontrolovaných fází, aby se rychleji umožnilo sledování účinnosti a bezpečnosti při dodržení maximální bezpečnosti vyplývající z mezinárodně platných pravidel Správné klinické praxe.
V neposlední řadě je brzké schválení a uvedení vakcíny vnímáno registračními úřady jako celospolečenská priorita, posouzení zkoumaných výsledků se tak budou pravděpodobně věnovat přednostně.
„Ačkoli je potřeba očkovací látky naléhavá, rozhodnutí o registraci budoucích vakcín bude podloženo všemi potřebnými údaji, jako v případech jiných nových vakcín, aby byla zajištěna bezpečnost, kvalita a účinnost očkovací látky,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.
Registrace a poregistrační fáze studie vakcíny
Projde-li kandidátní vakcína úspěšně třetí fází klinického hodnocení, předkládají se všechny výsledky testování k posouzení nezávislým regulačním autoritám (viz výše).
„Hlavním účelem posouzení je minimalizace předvídatelných rizik spojených s uvedením vakcíny na trh.
Vždy se posuzuje účinnost a bezpečnost vakcíny i to, zda je u ní příznivý poměr rizika a přínosu,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.Posouzení se mnohdy účastní nadnárodní multioborové vědecké týmy a hodnocení se zaměřuje na kompletní dokumentaci klinického hodnocení.
V EU jsou pravidla pro schvalování léčiv jednotná a v naprosté většině případů dochází k centralizované registraci na jejímž základě je vakcína dostupná ve všech státech EU bez nutnosti lokální registrace (což bude určitě i případ vakcíny proti covid-19).
Registrace vakcíny proti covid-19
„Vakcíny proti nemoci covid-19 jsou podle legislativy povinně registrovány centralizovaně, tedy samotnou registraci uděluje Evropská komise na základě odborného zhodnocení Evropskou agenturou pro léčivé přípravky. Taková registrace je platná pro všechny členské státy EU.
Odborné posouzení v rámci EMA provádí tým složený ze dvou různých členských států, který připraví společnou hodnotící zprávu, již mohou připomínkovat zástupci jednotlivých členských států ve Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA). Na základě finální hodnotící zprávy vydá CHMP buď pozitivní, nebo negativní stanovisko k registraci.
Rozhodnutí o registraci na základě daného stanoviska vydává Evropská komise,“ vysvětluje paní Storová.
Dlouhodobé sledování
Sledování účinnosti a bezpečnosti vakcíny po registraci nekončí, ale pokračuje se dále v tzv. postregistračních studiích (fáze IV)[11], které můžeme též nazvat jako “Rozšířené srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti“.
Zdravotničtí pracovníci a pacienti hlásí podezření na případné nežádoucí účinky po očkování SÚKL, který monitoruje a vyhodnocuje situaci v oblasti očkovacích látek. Podezření na nežádoucí účinky hlásí také držitelé rozhodnutí o registraci, a to do evropské databáze EudraVigilance.
Informace jsou předávány EMA (v USA FDA), kde jsou dále vyhodnocovány.
„V této fázi se může také testovat nové vakcinační schéma nebo se očkuje jiná cílová či věková skupina, případně se zjišťuje přetrvávání délky ochrany a časový interval pro přeočkování nebo podání posilující dávky. Může se ale také testovat nová indikace. U studií fáze IV jsou často méně přísná zařazovací a vyřazovací kritéria dobrovolníků, aby se co nejvíce přiblížily podmínkám reálného života,” uzavírá doc. Kohl.
Tisková zpráva
Brožura AIFP: Ze života vakcín
Výzkum nových vakcín je složitým, dlouholetým procesem. Nová brožura AIFP Ze života vakcín sleduje tento proces od začátku a vysvětluje, co všechno předchází tomu, než se vakcína z výzkumné laboratoře dostane k pacientovi.
[1] Data WHO ke 12. listopadu 2020. [2] ICH Harmonizované trojstranné směrnice jsou rozděleny do čtyř kategorií, a to Směrnice kvality, Směrnice účinnosti, Směrnice bezpečnosti a Multidisciplinárni směrnice. [3] Imunogenita je schopnost navodit imunitní reakci, včetně vzniku protilátek.
[4] Anorganická či organická chemická látka, makromolekula nebo celé buňky některých usmrcených bakterií, které zesilují imunitní reakci na podaný antigen. [5] V klinických studiích se termín reaktogenita týká schopnosti vakcíny vyvolat běžné, tj.
„očekávané“ nežádoucí účinky, zejména nadměrnou imunologickou reakci a související příznaky a symptomy, včetně horečky a bolavé paže v místě vpichu. [6] Studie fáze II může, ale nemusí být rozdělena na IIA (potvrzení představy) a IIB (zjištění nejvhodnějšího vakcinačního schématu).
[7] Randomizace neboli náhodný výběr je způsobem rozdělení pacientů do jednotlivých skupin (ramen) klinické studie. [8] Studie jsou randomizované, dvojitě zaslepené, srovnávající kandidátní vakcínu s obdobnou už existující vakcínou nebo komparátorem či placebem.
[9] Do klinického hodnocení se mohou zapojit pouze lidé, kteří splňují tzv. inkluzní a zároveň nenaplňují exkluzní kritéria (tedy splňují všechna kritéria pro zařazení a nenaplňují žádné pro nezařazení). Kritéria jsou definována v tzv. protokolu studie.
[10] Interference znamená ovlivňování působení testované kandidátní vakcíny a jiné běžně používané vakcíny. [11] Jedná se o studie, ve kterých se u 500, ale i u více než 100 000 subjektů sleduje bezpečnost a tolerabilita, speciálně zřídkavých vedlejších účinků.
Poučení z historie
Přestože nauka o očkování – vakcinologie – patří mezi relativně mladé obory, svou historii už má.
Pro demokracii je typický otevřený názor všech, proto se stále častěji objevují vedle zastánců očkování také jeho odpůrci To je ale zákonité a naprosto v pořádku, vždyť toto ve svém zákonu jednoty a boje protikladů vystihl Georg Fridrich Hegel (1770-1831).
Zdánlivě to vypadá, že tento “boj” nastal až s příchodem moderního očkování, ovšem opak je pravdou. Velkým příkladem je vymýcení pravých neštovic, které se stalo nevyvratitelným důkazem celospolečenské prospěšnosti očkování.
Dnes se již pravé neštovice, tzv. variola nevyskytují. Bylo to infekční virové onemocnění charakterizované vysokou horečkou a bohatým výsevem puchýřků po celém těle. Patřily mezi nejkrutější infekce díky četné úmrtnosti (až 30% nemocných umíralo) a díky znetvořujícím jizvám, které po nich zůstávaly.
Zmínky o pravých neštovicích se nacházejí v dochovaných středověkých záznamech. Nejznámější popis neštovic pochází od perského lékaře Rhazese z 10. století. Dnes je těžké zhodnotit jak časté a jak tragické byly epidemie neštovic, neboť ne vždy byly neštovice správně odlišeny od jiných infekčních epidemií. Epidemie neštovic vyvrcholily v 18.
století, kdy jim padlo za oběť až 60 miliónů lidí. Koncem 18. století si anglický venkovský lékař Edward Jenner všiml, že dojičky, které prodělaly kravské neštovice, nikdy nebyly infikovány virem pravých neštovic.
Myšlenku přenést virus kravských neštovic na zdravého člověka a vytvořit u něj přirozenou ochranu proti neštovicím uskutečnil v roce 1796, kdy připravil očkovací látku z kravských neštovic, kterou 14. května podal zdravému chlapci Jamese Phippse. Jeho předpoklad se naplnil.
Chlapec po nákaze virem kravských neštovic si vytvořil ochranu také vůči pravým neštovicím. To byl významný objev pro novodobé očkování: poprvé byl dokumentován způsob získání ochrany vůči infekci.
O dva roky později svou práci publikoval, což vyvolalo nejen nadšení ale i kritiku. Někteří totiž namítali, že se nemá rušit vůle boží. A ačkoli se dějiny eradikace pravých neštovic zahájily na konci 18. století, trvalo to dlouhých 180 let, než se jich svět zbavil.
V Anglii se očkování proti neštovicím rychle šířilo, takže do konce srpna 1800 bylo vakcinováno 15.000 osob. Ve Vídni provedl již v roce 1799 první vakcinaci švýcarský lékař Jean de Carro, který působil později i v Čechách. V Německu, po přečtení Jennerova spisu, začal očkovat v Hannoveru dr. Strohmeyer v roce 1799.
Později očkoval i dr. Hufeland a řada dalších. Očkování zahájil v Itálii v roce 1800 lékař Luigi Sacco, který sám vakcinoval za několik let 500 000 osob. Celkem bylo imunizováno v Itálii za prvních osm let 1,5 miliónu dětí. V Dánsku, Švédsku a Francii se začalo očkovat v roce 1801.
Napoleon v roce 1805 nařídil vakcinaci všech vojáků, kteří neprodělali neštovice. V Rusku byly imunizovány první děti také v roce 1801 a od roku 1804 do 1814 bylo již vakcinováno 19 miliónu občanu. Ve Spojených státech se očkování také rychle šířilo.
Jeho průkopníkem byl lékař Benjamin Waterhouse z Bostonu, který zahájil očkování v roce 1800 vakcínou dovezenou z Londýna. Po překonání počátečních námitek oponentů byla postupně v evropských zemích uzákoněna očkovací povinnost: Bavorsko (1807), Francie (1809), Dánsko (1810), Švédsko (1816), Anglie (1853), Itálie (1888).
Řada zemí se snažila zvýšit proočkovanost vydáním zákazu vstupu do škol dětem a všem osobám, které nebyly očkovány. Ve Francii byly pověřeny očkováním porodní báby.
Za války 1870-71 v dobře proočkovaném německém vojsku zemřelo na neštovice jen 297 mužů, ve špatně proočkované francouzské armádě 23.400 mužů. Francouzští vojáci zavlekli pak neštovice do mnoha francouzských měst a obcí, kde onemocnělo na půl miliónu občanů, z nichž 50.000 zemřelo. V letech 1871-72 podlehlo variole 42.
000 lidí v Anglii a po roce 1873 dokonce minimálně milión lidí v tehdejším Německu. Při epidemii v letech 1870-1873 vzhledem k neproočkované populaci byla úmrtnost na variolu 536/100.000 obyvatel ve Vídni a 632/100.000 obyvatel v Berlíně. Po roce 1875, kdy bylo dosaženo poměrně vyšší proočkovanosti, klesla úmrtnost na variolu až na 9,6/100.
000 obyvatel ve Vídni a na 5,0/100.000 obyvatel v Berlíně.
V českých zemích bylo možné z dochovaných zpráv identifikovat pravé neštovice teprve od 17. století. V roce 1799 v Praze zemřelo téměř 18.000 obyvatel a od roku 1796 do roku 1802 padlo v Čechách za oběť neštovicím 106.400 nakažených. Očkování se v českých zemích praktikovalo jen v malé míře.
První zpráva pochází z Moravy z roku 1791, kdy telčský lékař Mack očkoval děti hraběte Dauna v Jemnici. V roce 1796 založil dr. Carl v Brně variolační ústav. Na Slovensku se od roku 1717 zabýval variolací prešovský lékař J. A. Rayman.Česko bylo mezi prvními, kde se začalo systematicky a organizovaně očkovat pod dohledem lékařů. První očkování v Praze provedl dr.
Karel Bauer v únoru 1800 očkovací látkou, kterou dostal ve lněném hadříku zabalenou v novinovém papíře z Dublinu koncem roku 1799. Nejvyšší zemský lékař Bayer zřídil v pražském sirotčinci očkovací ústav. V Brně očkoval první dvě děti dr. Pollinger a dr. Gártelgruber v lednu 1801 a krátce nato i dr. A. Carl, který vyslovil jako první domněnku o možné eradikaci pravých neštovic.
Do roku 1802 bylo v českých zemích naočkováno přes 10.000 dětí. O rok později zemský správní úřad dokonce vydal dokument nazvaný “Pravidla pro očkující”, podle kterého v každém kraji vedl očkování zemský lékař nebo zdravotní referent a vakcinovat mohli jen ti lékaři a ranhojiči, kteří k tomu měli oprávnění. Pamatovalo se i na školení a doškolování lékařů.
Očkovací látka byla lékařům poskytována bez úhrady a méně zámožní občané měli být očkováni zdarma. Vakcína se přechovávala mezi dvěma skleněnými deskami zalepenými po straně voskem. Každý očkující lékař vyplňoval dvakrát za rok výkazy o počtech očkovaných. Podle zemského nařízení měl být každý případ varioly hlášen do 24 hodin na zvláštních formulářích.
Mnohá protiepidemická opatření byla na svou dobu neobyčejně progresivní (hlášení, izolace nemocných, pálení předmětů nemocného, máčení prádla v louhu a jeho vyprání, rozprostření oděvů na slunci).
V říjnu 1803 zřídilo zemské prezídium Královské lékařsko-policejní komise, které měly rozhodovat o všech problémech ve vztahu k neštovicím a očkování. Byly vydány předpisy o očkování a zákaz očkování osob postižených jinou chorobou.
Zasloužilým lékařům byly udělovány odměny, ale i komise již rok po svém zřízení dostala pochvalné uznání od samotného císaře. Zemské prezídium rozhodlo razit pamětní medaile udělované zvláště rodičům dětí, které poskytly vakcínu pro další očkovance, protože očkovací látka se přenášela z jednoho očkovaného na druhého.
Nedůvěra rodičů a poplašné zprávy šířené o škodlivosti očkování, ale i válečné události, zabrzdily slibně začínající očkování v Čechách a na Moravě. V roce 1806 se na obrovské úmrtnosti (57,8/1.000 obyvatel) podílely ve značné míře, vedle válečných událostí a ostatních infekcí, i neštovice.
Povinné očkování bylo v českých zemích zavedeno v roce 1812, které slovy dnešní terminologie bylo legislativně podpořeno Cirkulárním nařízením cís. král. Českého zemského Gubernia z 11.5.1821.
Duchovním se přikazovalo, aby šířili z kazatelny známost o neštovicích; učitelům, lékařům a porodním bábám, aby všemožně vyvraceli různé předsudky.
Dítě, které se nemohlo vykázat očkovacím vysvědčením a neprodělalo neštovice, nemělo dostat stipendium ani být přijato do nalezince a podobných ústavů a rodičům se neměly vyplácet příspěvky. Sepisoval se s nimi protokol, který byl pak předán úřadům.
V letech 1808-1820 z 1.8 miliónu dětí narozených v Čechách bylo očkováno 865.724, z neočkovaných zemřelo 60.485. Začátkem třicátých let úmrtnost na neštovice značně poklesla. Podle statistik se očkovalo, ale nebyla řádná kontrola očkování ani očkovací látky.
Zatímco v letech 1777-1806 umíralo v Čechách na variolu ročně průměrně 2.174 osob na jeden milión obyvatel a na Moravě dokonce 5.402, v období 1807-1850 vlivem očkování klesla průměrná roční úmrtnost v Čechách na 215 a na Moravě na 255 osob na jeden milión obyvatel.
V letech 1872 a 1873 postihla české země poslední velká epidemie pravých neštovic, která si vyžádala za dva roky 43.000 obětí na životech.
Tato epidemie vedla k tomu, že se překonala z velké části nedůvěra obyvatelstva i některých lékařů, zlepšila se očkovací látka a bylo zavedeno povinné očkování i posilující očkování školních dětí vakcínou, vyráběnou ve zvláštních stanicích za přímé státní kontroly.
Analýzy epidemiologické situace z té doby naznačuje, že proočkovanost dětí nebyla všude dostatečná. Zjišťované případy byly většinou zavlečeny z jiných zemí Rakouska-Uherska a v jejich okolí onemocnělo vždy několik neočkovaných, nebo očkovaných v dávné minulosti.
Jsou však doklady o tom, že řada lékařů prováděla důkladná epidemiologická vyšetření ihned při zjištění neštovic i účinná protiepidemická opatření včetně proočkování kontaktů. Zřejmě hlavně proto nedocházelo v posledních letech minulého století již k větším epidemiím.
Předpokládáme, že především díky protiepidemické práci lékařů byl endemický výskyt v českých zemích velmi omezen. Podle dochovaných zpráv byly neštovice zavlékány cestujícími z Haliče, Ruska a balkánských zemí. Kromě toho se řada nemocných nakazila inhalací prachu z kontaminovaných surovin.
Tak se například infikovali dělníci při manipulaci s žoky lnu dovážených z Haliče, s kontaminovanou bavlnou v přádelnách a při čištění, případně při rozbalování nebo draní peří dováženého ze Subotice, Haliče i jiných zemí.
Onemocněli rovněž obchodníci s hadry, zaměstnanci chemické čistírny, nebo chlapec, který vybaloval z beden zboží dovezené z Terstu. Smrtnost na variolu koncem 19. a na začátku 20. století dosahovala asi 20 %.
Výsledek toho téměř dvousetletého boje dnes známe. Celosvětové úsilí a houževnatost lékařů a vědců korunované vývojem vakcíny a nastavením principů očkování vedlo k odstranění vysoce smrtného a závažného onemocnění způsobeného pravými neštovicemi. V roce 1966 Světová zdravotnická organizace zahájila tzv.
eradikační program, který byl úspěšně završen v roce 1978, od kdy se ukončilo plošné očkování a nebyl zaznamenán žádný případ tohoto onemocnění.I historie vymýcení pravých neštovic celosvětovým plošným očkováním měla své zastánce a odpůrce.
Každé polevení v očkování se vymstilo návratem choroby, což si znovu připomněla Francie v roce 2011 dramatickým nárůstem spalniček.
(zdroj: Ježek Z, Šerý V, Zikmund V, Slonim D. Neštovice a jejich eradikace, Avicenum, 1982)
Vydáno / Aktualizováno: 21.01.2013
Autor: M.Petráš