Fenylketonurie je dědičná porucha metabolismu
aromatických kyselin s úplným deficitem
fenylalaninhydroxylázy, enzymu přeměňujícího aminokyselinu
fenylalanin na tyrozin, a nebo jejího kofaktoru (kofaktor je v podstatě
takový „pomocník“ enzymu) tetrahydrobiopterinu ( BH 4 ) , který je
nezbytný k přeměně těchto aminokyselin a správnému působení
fenylalaninhydroxylázy.
Enzymy obecně pomáhají urychlovat většinu metabolických dějů (nebo
chemických reakcí) v organismu a jejich chybění může znamenat
i zastavení těchto dějů a hromadění některé látky, která nemůže
být metabolizována a působí potom problémy ve smyslu jejího nadbytku a
například i toxického působení.
V našem případě tedy fenylalanin není přeměňován na
tyrozin a hromadí se v tělesných tekutinách.
Tento stav se nazývá hyperfenylalaninémie.
Hyperfenylalaninémie způsobuje těžká tělesná i psychická poškození
dítěte s fenylketonurií již několik měsíců po narození. Dnes je známo
několik biochemicky a klinicky odlišných forem hyperfenylalaninémie.
Prevence fenylketonurie – screening
Jedinou možnou prevencí je screening. V České republice
se novorozenecký screening fenylketonurie provádí od roku 1969. Na
screeningové vyšetření fenylketonurie se u novorozence odebírá
kapilární krev z patičky 4.- 5. den po narození.
Doporučuje se, aby v den oděru byl již novorozenec alespoň tři dny na
mléčné výživě. Pokud je dítě propuštěno z porodnice už druhý nebo
třetí den po narození, novorozenecký screening se na porodnici provede, ale
po propuštění dítěte zajišťuje praktický lékař pro děti a dorost
odběr i transport kapilární krve na kontrolní vyšetření do příslušné
regionální laboratoře.
Vyhlídky na zdraví dětí, u kterých bylo včas zjištěno toto
onemocnění, jsou dobré. Nezbytným předpokladem jsou však kvalitní
potravinové přípravky a dostatečná spolupráce zpočátku ze strany
rodičů, později i ze strany samotných jedinců s fenylketonurií.
Klasická fenylketonurie
Průběh a příznaky fenylketonurie
Klasická fenylketonurie se dědí autozomálně recesivním
způsobem s lokalizací genu na 12q chromozomu. Tento gen se v populaci
vyskytuje asi ve 2%. Onemocnění postihne 1 z 10 000 narozených dětí.
Fenylketonurie je z dědičných poruch nejčastější příčinou mentální
retardace.
Příznaky se začínají rozvíjet asi od 2. měsíce života. Mezi první
příznaky patří časté říhání a zvracení, což
vzbuzuje podezření na pylorostenózu (zúžení části žaludku ). Moč má
typický myší ( někteří autoři udávají vlčí )
zápach.
Kůže je suchá, drsná, exematózní. Vlasy dětí
s fenylketonurií bývají v 90% plavé. Světlá barva doprovází celkový
vzhled jedince, duhovky jsou světle modré a pleť bledá. Děti jsou celkově
bledší než jejich sourozenci. Část dětí má vystouplou
horní čelist, široké hryzáky s mezerami, ztenčenou zubní sklovinu,
ploché nohy a růstovou retardaci.
Dítě s fenylketonurií již od 9. měsíce výrazně
psychomotoricky zaostává a obraz končívá
imbecilitou (IQ 30-35) nebo idiocií (IQ
60-65). Udává se, že fenylketonurie snižuje inteligenní kvocient asi
o polovinu.
Dále jsou časté křeče, změny na EEG
(elektroencefalografii, přístroj zaznamenávající elektrickou aktivitu
mozku), noční děsy, zvýšené napětí svalstva, zvýšené
šlachové reflexy, bezúčelné pohyby. Pouze včasná léčba v prvních
dnech života může zabránit mentální retardaci.
Léčba fenylketonurie a její komplikace
Cílem je snížit koncentraci fenylalaninu a jeho metabolitů v krvi a
tkáních a tak zabránit nebo alespoň na minimum snížit poškození mozku a
poruchu psychického vývoje.
Léčba spočívá v trvalém podávání diety s nízkým obsahem
fenylalaninu.
Denní potřeba bílkovin ve výživě musí být
nahrazována umělou směsí nezbytných aminokyselin bez fenylalaninu, která
je obohacována o stopové prvky, ionty, minerály a vitaminy a to vždy
v závislosti na věku léčeného dítěte.
Používají se tedy bílkovinné
přípravky zbavené fenylalaninu. Potřeba dietní léčby u jedinců
s fenylketonurií je celoživotní.
Při léčbě fenylketonurie je nutné pravidelně sledovat koncentraci
fenylalaninu v krvi. Za optimální se považují 120 –
500 mmol/l.
Nadměrné snížení koncentrací fenylalaninu může vést k jeho deficitu
s obrazem nechutenství, únavy až
letargie, výskytem kožních exémů a
anémie (chudokrevnosti). Není jednoznačně sjednocený
názor na to, kdy léčbu ukončit a některá omezení v dietě jsou nutná po
celý život. O změnách v dietě může rozhodovat pouze odborník.
Onemocnění fenylketonurií a těhotenství
Těhotné matky s fenylketonurií mají naději porodit nepoškozené dítě
jen tehdy, jestliže už v době početí a i v průběhu celého
těhotenství přísně dodržují nízkofenylalaninovou dietu.
I mírně zvýšená hladina fenylalaninu v krvi těhotné ženy
s fenylketonurií nebo jinou formou hyperfenylalaninémie zvyšuje riziko
postižení plodu růstovou retardací, mentálním postižením a vývojovými
vadami srdce.
Jiné hyperfenylalaninémie
Jiné hyperfenylalaninémie tvoří skupinu dědičně podmíněných
metabolických chorob, při kterých je hyperfenylalaninémie vyvolána
deficitem jiných enzymů a vyžadují odlišný léčebný postup.
Fenylketnurie z deficitu tetrahydrobiopterinu (BH4) se
objevuje u 2% dětí s hyperfenylalaninémií. Tetrahydrobiopterin je nejen
kofaktorem fenylalaninhydroxylázy ale i hydroxyláz dalších aminokyselin
tyrozinu a tryptofanu. Tyto enzymy jsou důležité pro syntézu látek
nezbytných pro správné fungování nervového systému –
serotoninu a dopaminu.
V prvních měsících života jsou příznaky stejné jako u klasické
fenylketonurie, dominují problémy zažívacího traktu a neurologické
obtíže, z nichž se jedná hlavně o křeče.
Nejdůležitějším rozdílem je fakt, že i při zahájení
nízkofenylalaninové diety se neurologické příznaky silně zhoršují.
Nestačí tedy jen samotná nízkofenylalaninová dieta, ale je nutná
i včasná léčba spočívající v podávání L-dopa
(látky, ze které se tvoří dopamin) a serotoninu. Jen to
zachrání nemocné před trvalým neurologickým poškozením.
Proto mají být
všichni novorozenci, u kterých screening zachytil hyperfenylalaninémii,
vyšetřeni včas i na deficit tetrahydrobiopterinu.
Trvalé hyperfenylalaninémie. Některé děti mají pouze
středně zvýšené koncentrace fenylalaninu v krvi, a proto nevylučují jeho
splodiny, např.kyselinu fenylpyrohroznovou, močí.
Tito pacienti mají
pouze sníženou aktivitu fenylalaninhydroxylázy. Děti jsou
bez klinických příznaků a jejich psychický vývoj je přiměřený i bez
speciální diety.
Doporučuje se u nich snížit příjem bílkovin.
Přechodné hyperfenylalaninémie se vyskytjí při
opožděném dozrávání enzymu fenylalantransferázy. V této skupině
nemocných stačí přechodně snížit přívod bílkovin.
O fenylketonurii
najdete informace i na eMimino.cz
Diskuse
- Fenylketonurie
- Prcek
s fenylketonurií
Další názvy: PKU, Follingova choroba, oligophrenia fenylpyruvica
Fenylketonurie – Wikipedie
FenylketonurieFenylketonurie je dědičná autozomálně recesivněKlasifikaceMKN-10E70.0MeSHD010661Některá data mohou pocházet z datové položky.
Fenylketonurie (PKU) někdy nazývaná jako Føllingova nemoc je dědičné metabolické onemocnění spočívající v poruše přeměny aminokyseliny fenylalaninu na tyrosin, jenž u zdravých lidí katalyzuje jaterní enzym fenylalaninhydroxyláza (PAH). Právě mutaci genu kódujícího tento enzym má největší procento pacientů s fenylketonurií. V České republice populační frekvence výskytu fenylketonurie odpovídá 1: 9 000.
Historie
První případy fenylketonurie byly zaznamenány již v roce 1934 u dvou sourozenců s těžkou mentální retardací.
Důvod jejich postižení, poruchu metabolismu fenylalaninu, popsal norský lékař a biochemik Ivar Asbjorn Følling na základě izolace fenylpyruvátu z jejich moče.
Pravou příčinu této choroby, mutaci jaterního enzymu fenylalaninhydroxylázy, následně určil mezi lety 1947 a 1953 lékař George Jervis. Od té doby bylo objeveno více než 280 dalších mutací tohoto i dalších enzymů hrající roli ve vzniku fenylketonurie.
Příznaky neléčené fenylketonurie
- Dítě postiženo touto chorobou začne brzy zaostávat, rozvíjí se mentální retardace
- Během 6. až 12. měsíce dochází k prvním epileptickým záchvatům, později až typu grand-mal, přičemž postižený nereaguje na léčbu antiepileptiky
- Dítě je neklidné, agresivní, apatické
- Na kůži se mohou vyskytovat ekzémy a vyrážky
- Postižený má bledou pleť, světlé vlasy a modré oči, což odráží nedostatek pigmentu melaninu, respektive jeho prekurzoru tyrosinu
Klasická a maternální fenylketonurie
Klasická fenylketonurie je autozomálně recesivní onemocnění – mutace genu kódující fenylalaninhydroxylázu se tak dědí od obou rodičů.
Rozvoj příznaků postižení závisí především na včasnosti diagnostiky a nastolení speciální diety bez obsahu fenylalaninu. Z tohoto důvodu byl v roce 1975 v České republice zaveden povinný novorozenecký screening.
Striktní dodržování diety je nezbytné v dětství, během něhož mají vysoké hladiny fenylalaninu toxický účinek na vyvíjející se mozek.
Maternální fenylketonurie je stav, kdy původně nepostižený potomek přebírá klinický obraz neléčené fenylketonurie matky (jedná o tzv. fenokopii).
V důsledku vysokých koncentrací fenylalaninu v krevním oběhu pronikající skrze placentu dochází k nenávratnému poškození vyvíjejícího se plodu.
Z tohoto důvodu je nutné, aby ženy s fenylketonurií plánující těhotenství opětovně zahájily dietu s nízkým obsahem fenylalaninu ještě před početím.
Variantní fenylketonurie a non-fenylketonurická hyperfenylalanemie
Obě tyto varianty fenylketonurie jsou zapříčiněny mutací fenylalaninhydroxylázy. Tedy stejného enzymu jako u klasické fenylketonurie, nicméně ten má v těchto případech částečnou aktivitu. V závislosti na velikosti zbytkové aktivity se odvíjí i léčba, která zahrnuje buď méně přísnou, nebo žádnou dietu. Dědičnost je opět autozomálně recesivní.
Defekty v metabolismu tetrahydrobiopterinu
Tetrahydrobiopterin je kofaktorem fenylalaninhydroxylázy. Během reakce přeměny fenylalaninu na tyrosin se jeho redukovaná forma 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin oxiduje na 7,8-dihydropterin, který musí být opět redukován na aktivní kofaktor.
Pokud dojde k nedostatečné syntéze či poruše opětovné redukce této látky, fenylalaninhydroxyláza není funkční a vyvíjí se fenylketonurie.
Ta může být navíc v kombinaci s vrozenými neurologickými poruchami vyplývající z narušení metabolických drah katecholaminů či serotoninu, při jejichž syntéze se tetrahydrobiopterin rovněž účastní jako kofaktor.
Odlišení poruchy v metabolismu tetrahydrobipterinu od klasické fenylketonurie má v dnešní době velký význam, vzhledem k tomu, že od roku 2009 je na trhu substituční lék, jež významně snižuje nesnášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu.
Léčba
Léčba fenylketonurie spočívá především v dodržování striktní diety chudé na fenylalanin, a to především v dětském věku, kdy hrozí nenávratné poškození mozku a jeho funkce. Zároveň u těchto pacientů může daná dieta navodit deficienci některých esenciálních aminokyselin, minerálů či vitamínů, které je tak dobré nahrazovat vhodnými doplňky stravy.
Literatura
- HELLEKSON, Karen L. NIH Consensus statement on phenylketonuria. Am Fam Physician. 2001, 63, s. 1430–1432. Dostupný z www: http://www.aafp.org/afp/2001/0401/p1430.html
- NUSSBAUM, Robert L.; MCINNES, Roderick R.; WILLARD, Huntington F. Thompson and Thompson: Klinická genetika. 1. vydání. Praha: Triton, 2004. 426 s. ISBN 80-7254-475-6.
- ŠŤASTNÁ, Sylvie et al. Přehled vyšetření metabolitů pro diagnostiku dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha: Ústav dědičných metabolických poruch VFN a 1. LF UK Praha, 2008. 92 stran. ISBN 978-80-904219-0-5
- VOET, Donald; VOETOVÁ, Judith G. Biochemie. 1. vydání. Praha: Victoria Publishing, 1995. 1325 s. ISBN 80-85605-44-9.
- WERNER, Ernest R. et al. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. Biochem. J. 2011, 438, s. 397–414 Dostupný z www: http://www.biochemj.org/bj/438/0397/bj4380397.htm
- WIDAMAN, Keith F. Phenylketonuria in Children and Mothers: Genes, Environments, Behavior. Curr Dir Psychol Sci. 2009, 18, s. 48–52. Dostupný z www: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2705125/?tool=pubmed
- WILLIAMS, Robin A. et al. Phenylketonuria: An Inborn Error of Phenylalanine Metabolism. Clin Biochem Rev. 2008, 29, s. 31–41. Dostupný z www: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2423317/?tool=pubmed
Externí odkazy
- Obrázky, zvuky či videa k tématu fenylketonurie na Wikimedia Commons
|
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Fenylketonurie&oldid=20306203“
Fenylketonurie
Fenylketonurie (PKU) patří mezi dědičné metabolické poruchy a enzymopatie. Jedná se o poruchu metabolismu aminokyseliny fenylalaninu (Phe). Dědičnost je autosomálně recesivní s frekvencí výskytu v ČR cca 1:6000.
Patogeneze[upravit | editovat zdroj]
Příčinou onemocnění je mutace genu pro fenylalaninhydroxylasu (PAH; 12q24.1; OMIM: 612349) – tento enzym u zdravých jedinců hydroxyluje fenylalanin na tyrosin, u lidí s PKU však fenylalaninhydroxylasa zcela chybí nebo má jen velmi nízkou aktivitu.
Fenylalanin se u nich nehydroxyluje na tyrosin, ale hromadí se v tělních tekutinách a poškozuje myelinizaci vyvíjejících se nervových vláken, zároveň se uplatní metabolická cesta, která je běžně nevýznamná a část fenylalaninu je fenylalaninaminotransferasou přeměněna na fenylpyruvát.
Mohutná transaminace fenylalaninu způsobuje vyčerpání 2-oxoglutarátu v citrátovém cyklu, proto se úbytek energie projeví nejdříve v CNS.
Symptomatologie[upravit | editovat zdroj]
Poruchy metabolismu fenylalaninu a tyrosinu.
PKU se projeví až po narození, protože v těhotenství je přebytek fenylalaninu a dalších metabolitů plodu odstraňován z těla plodu placentou. Jakmile začne novorozenec pít mateřské mléko, hladina fenylalaninu v jeho krvi začne stoupat a poškozuje vývoj mozku, během kojeneckého a batolecího věku se postupně rozvíjí mentální retardace, která dále progreduje ve středně těžkou až těžkou.
Fenylpyruvát, fenyllaktát a fenylacetát jsou ve zvýšené míře vylučovány močí, odtud název nemoci fenylketonurie a dodávají jí zápach po myšině.
V organismu je méně tyrosinu a produktů jeho metabolismu, např. melaninu, proto je pro nemoc typická i slabá pigmentace.
Mezi další symptomy patří mikrocefalie, sklony k ekzémům, záchvaty křečí a pyramidové i extrapyramidové příznaky.
Diagnostika[upravit | editovat zdroj]
Novorozenecký screening – odběr z patičky novorozence
Abychom mohli stanovit diagnózu ještě před nástupem klinických projevů, provádí se celoplošný novorozenecký laboratorní screening z kapky krve odebrané mezi 48. a 72. hodinou života. Používá se metoda tandemové hmotnostní spektrometrie. Dříve se používal Gutrieho test.
Léčba[upravit | editovat zdroj]
Základem léčby je dieta s nízkým obsahem fenylalaninu a přídavkem tyrosinu (to znamená podávat potraviny či potravinové doplňky, které splňují kritéria nízkého obsahu fenylalaninu a ještě lépe zvýšeného obsahu tyrosinu) lze ovlivnit hladinu fenylalaninu v krvi a zajistit normální vývoj mozku dítěte. Při včasném nasazení diety se jedinec vyvíjí zcela normálně.
Dietu je nutné dodržovat celoživotně, i u dospělých může nesprávný metabolismus AMK u nemocných snižovat cerebrální funkce, a to v důsledku poruchy metabolismu neurotransmiterů.
Kritickým obdobím je těhotenství fenylketonuriček. Aby se narodilo zdravé dítě, je nutné držet přísnou dietu již před početím a během těhotenství, tři měsíce před početím a během těhotenství musí být fenylalaninémie (hladina fenylalaninu v krvi) matky v mezích normy.
Fenylalanin z krve matky by totiž přecházel do krve plodu a jeho vysoká hladina by poškodila vývoj plodu. Důsledkem takzvané mateřské fenylketonurie jsou mentální retardace, mikrocefalie, srdeční vady a plod je postižen bez ohledu na svůj genotyp (tzv. fenokopie).
Stejně tak je nutné, aby dietu držely pacientky s HPA, jelikož i u těch by mohla hladina fenylalaninu plod poškozovat.
Souhrnné video[upravit | editovat zdroj]
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]
- Fenylketonurie (česká wikipedie)
- Phenylketonuria (anglická wikipedie)
Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]
- KAPRAS, J., et al. Kapitoly z lékařské biologie a genetiky I. 1. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 1996. ISBN 80-7184-322-9.
- LEDVINA, M., et al. Biochemie pro studující medicíny II. 2. vydání. Praha : Nakladatelství Karolinum, 2009. ISBN 978-80-246-1415-1.
Fenylketonurie
Vedle názvu fenylketonurie se pro toto onemocnění používá název fenylalaninémie nebo také fenylpyruvická oligofrenie.
Jedná se o dědičnou poruchu metabolizmu ( tedy poruchu látkové výměny v těle ), která je charakterizovaná skutečným chyběním aktivity enzymu fenylalanin hydroxylázy a dále zvýšenou hladinou aminokyseliny fenylalaninu v krevní plazmě pacienta, která vede ve většině případů onemocnění až k mentální retardaci ( mentální retardace není choroba, ale znamená to trvalé postižení pacienta, při kterém dochází k zaostávání vývoje rozumových schopností jedince, k odlišnému vývoji jeho některých psychických vlastností a také k poruchám ve schopnosti přizpůsobit se různým proměnlivým podmínkám v okolí ).
Fenylalanin je látka, která patří mezi tzv.
esenciální aminokyseliny ( esenciální aminokyseliny jsou takové aminokyseliny, které si lidský organismus nedokáže úplně nově syntetizovat, a člověk je tedy musí do svého organismu dodávat s potravou, ačkoliv mají v názvu esenciální, jsou to naopak pro život méně důležité aminokyseliny, a proto si lidské tělo může dovolit ztratit schopnost jejich syntézy a ponechat plnou závislost člověka na jejich přívodu zvenčí ). Nadbytek esenciální aminokyseliny fenylalaninu je normálně z lidského organizmu eliminován enzymatickou reakcí hydroxylací, kterou se postupně přeměňuje na tyroxin. Pro bezproblémový průběh této reakce je nezbytný enzym s názvem fenylalanin hydroxyláza. Pokud reakce hydroxylace aminokyseliny fenylalaninu není dostatečně aktivní, fenylalanin se začne hromadit v krvi pacienta a hlavně započne jeho nadbytečné vylučování do moči. Část fenylalaninu v těle je přeměňován enzymatickou reakcí tzv. transaminací na fenylpyrohroznovou kyselinu, která se poté dále může následnými reakcemi látkové přeměny metabolizovat na kyselinu fenyloctovou a fenylmléčnou a také na kyselinu o-hydroxyfenyloctovou. Všechny tyto vzniklé kyseliny jsou následně vylučovány do moči. Přesná příčina vzniku mentální retardace u pacientů s fenylketonurií není doposud známa, ale je nepochybně důsledkem dědičného biochemického defektu. Tento enzymový defekt ( tedy vrozené chybění příslušného enzymu ), který je přenášený na potomky jako autozomálně recesivní ( což je specifický typ dědičnosti ), se vyskytuje u většiny lidských populací, ale je poměrně vzácný u aškenázských Židů a také v černošské populaci. Incidence ( což je počet všech jedinců s onemocněním v celé sledované populaci ) typické varianty onemocnění fenyloketonurií v USA je asi jeden případ na 16 tisíc živě narozených dětí.
Manifestní klinické projevy onemocnění fenylketonurií v naprosté většině případů u novorozenců zcela chybí. Právě proto jsou u všech novorozených dětí v České republice povinné screeningové testy pro včasné odhalení této choroby.
Jenom ojediněle se u kojence s fenylketonurií může projevit letargie ( tedy nenormální netečnost nebo spavost ) anebo nemocný kojenec špatně pije. U většiny neléčených pacientů se zpravidla projeví mentální retardace ( vysvětlení viz výše ), a to obvykle těžkého stupně, což je velice důležitý klinický příznak.
Nemocní oproti ostatním nepostiženým členům rodiny mívají výrazně světlejší zabarvení kůže, vlasů a také očí. V některých případech onemocnění fenylketonurií se u kojenců objevuje kožní vyrážka velice podobná kojeneckému ekzému.
Z dalších manifestních klinických příznaků onemocnění fenylketonurií se vyskytuje celá škála neurologických projevů, které postihují především reflexy. U starších dětí se někdy objevují epileptické záchvaty jak typu grand mal, tak také petit mal. Přitom zachycený výskyt nenormálního elektroencefalografického záznamu ( tj. EEG záznamu ) mezi pacienty je 75 až 90 procent.
Dále se u dětí s onemocněním fenylketonurií může vyskytovat extrémní hyperaktivita ( tedy nadměrná živost ) a i psychotické rysy ( tedy poruchy až charakteru psychiatrického onemocnění ) a také je velmi častý nepříjemný zápach těla ( charakteru jako zápachu z „myšiny“ ), který je způsobovaný nahromaděnou kyselinou fenyloctovou v moči a v potu nemocného dítěte.
Stanovení včasné diagnózy onemocnění fenylketonurií je závislé na laboratorním vyšetření, při kterém prokazujeme vysokou koncentraci aminokyseliny fenylalaninu v plazmě pacienta a současně ale nacházíme normální nebo nízkou koncentraci tyrosinu.
Přesná hraniční koncentrace, která jednoznačně odlišuje onemocnění klasickou fenylketonurií od jiných variant, není stanovena. Předpokládá se však, že to je 200 miligramů na jeden litr ( tj. 1,2 mM/l ). Rozlišení by byla potřeba přesnější metody.
V současné době je u většiny rodin, v nichž se vyskytl u některého příslušníka případ onemocnění fenylketonurií, již možná prenatální diagnostika ( tedy průkaz onemocnění fenylketonurií u dítěte již před narozením ). Při tomto vyšetření je desoxyribonukleová kyselina ( tj.
DNA ) izolovaná z tkáňové kultury amniových buněk nebo choriových klků analyzována laboratorní metodou RFLP ( jedná se o vyšetřovací metodu molekulární genetiky srovnávající polymorfismus délky restrikčních fragmentů ) a profily jsou následně srovnávány se vzorky získanými od rodičů a probandů ( názvem proband je v klinické genetice běžně označován takový jedinec, který zažádal o genetické vyšetření a podává informace o výskytu významných chorob v rodině ). Jestliže novorozenec v posledních 48 hodinách požije větší množství mléka ( což je zdroj fenylalaninu ), může být již u něj provedeno screeningové vyšetření na prokázání eventuálního onemocnění fenylketonurií. Ve většině případů se zpravidla používá tzv. Guthrieho inhibiční test. Kultura fenylalanin – dependentního Bacillus subtilis je pěstována na živné půdě, na které je umístěn disk filtračního papírku napuštěný několika kapkami kapilární krve novorozence a dále další disky filtračního papírku, které obsahují různá množství fenylalaninu ( jedná se o kontroly ). Zóna růstu v okolí disku obsahujícího krevní vzorek pacienta je úměrná obsahu fenylalaninu v krvi nemocného. Po 4 až 6 týdnech života dítěte se mohou objevit v jeho krvi nenormální koncentrace metabolitů ( tedy výsledných produktů látkové přeměny ) fenylalaninu v moči, včetně kyseliny fenylpyrohroznové, fenylmléčné, fenyloctové a kyseliny o-hydroxyfenyloctové. Jiným screeningovým testem, který je možné použít ke stanovení správné diagnózy onemocnění fenylketonurií u dítěte, je kápnutí několika kapek 10 procentního roztoku chloridu železitého do moči nemocného nebo na pomočenou plenu ( běžně jsou k dispozici také komerční papírové testovací proužky ). Případně vzniklé tmavé modrozelené zabarvení ukazuje na přítomnost fenylpyruvátu v moči. Močové testy se provádějí po uplynutí novorozeneckého období života dítěte a mají se opakovat v pravidelných intervalech až do stáří 1 roku,a to u všech kojenců s rodinnou anamnézou fenylketonurie. Výsledky všech provedených screeningových vyšetření musí být potvrzeny následnými dalšími přesnějšími testy za použití fluorometrických metod nebo chromatograficky. Screeningová vyšetření totiž zpravidla odhalí mnoho případů kojenců s abnormálně vysokou koncentrací fenylalaninu v krevní plazmě. V řadě případů se jedná o sekundární projev novorozenecké ( tj. neonatální ) vývojové tyrosinémie ( tyrosinémie je onemocnění, které rovněž patří k poruchám metabolismu aminokyselin, v případě tyrosinémie se jedná o poruchu metabolismu aminokyseliny tyrosinu ), kterou je možné odlišit od onemocnění fenylketonurií pro současný nález vysoké hladiny aminokyseliny tyrosinu v plazmě nemocného dítěte. Všechny ostatní případy kojenců s abnormálně vysokou koncentrací fenylalaninu v krevní plazmě můžeme rozdělit na případy onemocnění klasickou fenylketonurií a případy postižení mírnou nebo těžkou formou hyperfenylalaninémie.
Mírné formy vykazují zpravidla koncentraci fenylalaninu v rozmezí od 80 miligramů v jednom litru do 100 miligramů v jednom litru při příjmu normální stravy, těžké formy jsou pak spojeny s vyššími hladinami fenylalaninu v krevní plazmě postiženého kojence.
Ovšem rozlišení mezi onemocněním klasickou fenylketonurií a postižením těžkou hyperfenylalaninémií není možné pouze na základě stanovení koncentrace fenylalaninu v krevní plazmě. Přesná diagnostika typu postižení kojence vyžaduje následné vyšetření aktivity enzymu fenylalanin – hydroxylázy ve vzorku jaterní tkáně odebrané biopsií.
Aktivita tohoto enzymu u pacientů s onemocněním klasickou fenylketonurií prakticky chybí a při postižení hyperfenylalaninémií kolísá mezi 5 až 15 procenty normální aktivity fenylalanin – hydroxylázy zdravých jedinců. Přitom játra jsou jediným orgánem v lidském organizmu, ve kterém je možné nalézt měřitelnou hodnotu enzymu fenylalanin hydroxylázy.
Mírné varianty postižení kojence hyperfenylalaninémií nezanechávají žádné následky. Ovšem důsledky těžších forem postižení nejsou doposud známy, a proto pacienty s takovou poruchou léčíme zcela stejným způsobem jako nemocné s onemocněním klasickou fenylketonurií, a to až do té doby, dokud nezískáme více informací.
Zvýšená koncentrace aminokyseliny fenylalaninu v krvi se vyskytuje také u jedinců s nedostatkem tetrahydrobiopterinu. U těchto jedinců může sice dietní léčba snížit abnormální hladinu fenylalaninu v krevní plazmě, ale těžká neurologická porucha u nemocného pokračuje. Důvodem je to, že tetrahydrobiopterin je kofaktorem syntézy látek dopaminu a serotoninu, což jsou tzv.
neurotransmitery ( neurotransmiter je zpravidla nízkomolekulární chemická látka, která přirozeným způsobem vzniká v lidském těle v nervové soustavě a slouží v ní k přenášení nervových vzruchů ). Nedostatek těchto neurotransmiterů v nervové tkáni postiženého lidského organizmu vysvětluje vzniklé neurologické příznaky.
Nedostatek tetrahydrobiopterinu v těle může nastat jednak v důsledku defektu syntézy biopterinu, ale také při nedostatku enzymu dihydropteridinreduktázy, který redukuje látku biopterin na jeho aktivní formu – což je tetrahydrobiopterin. Onemocnění tzv. mateřskou fenylketonurií, jestliže není matka adekvátním způsobem léčena, významně negativně ovlivňuje lidský plod.
Takováto těhotenství ve velké většině případů vedou u kojenců k mentální retardaci ( tj.
k vrozené poruše intelektu tedy k oligofrenii čili slabomyslnosti ) s častým současným výskytem mikrocefalie ( což je těžká vývojová porucha projevující se zakrnění či předčasným ukončením růstu mozku a ve většině případů také i celé hlavy ) a dále s výskytem nejrůznějších vrozených srdečních vad. Provedení kontrolního vyšetření hladiny aminokyseliny fenylalaninu u žen před těhotenstvím může pomoci těmto následků předejít. Ovšem na základě získaných zkušeností víme jistě, že je nezbytné pro pacientky dodržovat dietní omezení v průběhu celého těhotenství, a to od samého začátku.
Léčení pacientů s onemocněním fenylketonurií spočívá v omezení příjmu aminokyseliny fenylalaninu. Fenylalanin je ovšem jako esenciální aminokyselina potřebnou a také naprosto nezbytnou složkou stravy pro zajištění normálního růstu a vývoje lidského organizmu.
Je ale možné podávat pacientovi jenom taková množství fenylalaninu, aby se jeho metabolity ( tedy zplodiny jeho látkové přeměny ) ani samotný fenylalanin nekumulovaly v krvi ani v moči nemocného. Pečlivé pravidelné monitorování hladiny fenylalaninu v krevní plazmě pacienta je ovšem naprosto nezbytné.
Protože ovšem všechny přírodní bílkoviny obsahují minimálně asi 4 procenta fenylalaninu, je prakticky nemožné uhradit denní potřebu bílkovin bez současného dodání nadbytečného množství fenylalaninu. Proto se používají jako hlavní bílkovinné složky potravy jednak hydrolyzáty bílkovin ( s odstraněním fenylalaninu ) anebo směsi jednotlivých aminokyselin.
Například přípravek Lofenalac, což je široce používaný přípravek v USA, obsahuje základní složky potravy s výjimkou fenylalaninu, a je používán jako náhrada mléka v dietě. V dietě je povolen příjem přírodních potravin, které mají nízký obsah bílkovin ( jako jsou například ovoce, zelenina, některé cereálie a podobně ).
Nezbytné potřebné denní množství aminokyseliny fenylalaninu se podává v přesně odměřené přirozené stravě a zbylý fenylalanin ( obsah je 80 miligramů v 100 gramech prášku ) doplníme přípravkem Lofenalacem. Nezbytné potřebné množství esenciální aminokyseliny fenylalaninu se postupně se zvyšujícím se věkem pacienta neustále snižuje.
V prvním měsíci života potřebuje kojenec 60 až 90 miligramů fenylalaninu na jeden kilogram tělesné hmotnosti na jeden den, na konci prvního roku života je to již jenom 20 až 30 miligramů na jeden kilogram tělesné hmotnosti na jeden den. V současné době jsou již k dispozici dietní přípravky, ve kterých aminokyselina fenylalanin naprosto chybí.
Tyto dietní přípravky pak umožňují snadněji udržovat hladiny fenylalaninu v organizmu pacienta a dovolují tak o něco větší výběr přirozené stravy.
Například přípravek Phenyl-free ( od firmy Mead Johnson ) je kompletní strava bez obsahu fenylalaninu, přípravky PKU – 1 a PKU – 2 ( od firmy Milupa ) a nebo přípravek Maxamaid ( od firmy Scientific Hospital Supplies ) neobsahují žádné tuky a dovolují poskytovat menší dodávku kalorií než jiné přípravky.
Léčení pacienta s onemocněním fenylketonurií musí bezpodmínečně započít ihned v prvních dnech života tak, aby se předešlo jinak nevyhnutelné mentální retardaci jedince. Přitom včasná a dobře kontrolovaná léčba může bezpečně vést k normálnímu vývoji dítěte a předchází postižení jeho centrální nervové soustavy.
Avšak léčení, které je zahájeno u dítěte postiženého onemocněním fenylketonurií až ve stáří 2 až 3 roky, může být již účinné pouze ke zmírnění projevů extrémní hyperaktivity dítěte ( hyperaktivita je fyzický stav, který se projevuje abnormální aktivitou, impulzivností, vznětlivostí ) a nebo ke ztlumení nezvládnutelných křečí.
Doba, po kterou musí léčení probíhat, není jednoznačně definována. I když se dnes považuje za zcela bezpečné přerušit dodržování nezbytné diety v době, kdy je již v organizmu dítěte s onemocněním fenylketonurií dokončena myelinizace nervových vláken. Avšak nejnovější zprávy o poklesu hodnot IQ ( tj. inteligenčního kvocientu ) postiženého dítěte v těchto případech a o problémech vývojových, výchovných a o obtížích s učením nutně musí vést k přehodnocení tohoto doporučení.. Rychle v současnosti stoupá počet odborníků, kteří doporučují pro pacienty s onemocněním fenylketonurií celoživotní dietní léčbu.
Fenylketonurie (PKU) – Metabolické nemoci – Národní sdružení PKU a jiných dědičných metabolických poruch
FENYLKETONURIE (PKU)
Fenylketonurie (ve zkratce PKU) je vrozená porucha metabolismu. Podstatou nemoci je absence enzymu fenylalaninhydroxyláza, který štěpí fenylalanin (PHE).
Fenylalanin je aminokyselina, která je obsažena v molekulách bílkovin rostlinných i živočišných organizmů.
Pokud organismus neprodukuje enzym fenylalaninhydroxyláza, dochází v těle k hromadění aminokyseliny fenylalanin, které vede k poruchám centrální nervové soustavy. Poruchy bývají poměrně rychlé a vedou k mentálnímu postižení a demenci.
Diagnostika fenylketonurie
Fenylketonurie se diagnostikuje pomocí testu (odběr kapky krve z patičky novorozence na testovací kartičku, která se odesílá do speciální laboratoře) – novorozenecký screening. V ČR se testují podle zákona všichni novorozenci již od roku 1975.
Fenylketonurie je dědičná nemoc a pro diagnostiku PKU je možné využít i test v těhotenství – těhotenský screening, který se využívá v případě, že se u jednoho z rodičů v rodině objevil případ fenylketonurie. Výskyt fenylketonurie je uváděn 1:10 000 nebo podle jiných pramenů 1:8 000.
Ročně je tedy diagnostikováno okolo 10 případů.
Léčba fenylketonurie = nízkobílkovinná dieta
Fenylketonurii není možné léčit a tak stejně jako například v případě celiakie nebo intolerance laktózy je třeba dodržovat dietu.
V případě fenylketonurie jde o velmi přísnou kombinaci diet bezlepkové, bezlaktózové a nízkobílkovinné.
Omezení bílkovin, spolu s medicínskou podporou (dodávání vhodných aminokyselinových směsí a dalších látek a vitaminů) je jedinou možností, jak zamezit poškození organizmu.
Nízkobílkovinná dieta
Pacienti s fenylketonurií musí ze stravy vynechat potraviny obsahující bílkoviny. Z tohoto důvodů je třeba vynechat maso, mléko, obilniny, běžné pečivo, cereálie, většinu cukrovinek, ořechy, luštěniny, částečně i většinu druhů ovoce a zeleniny a potraviny obsahující umělé sladidlo aspartam.
Smutnou otázkou zůstává: Co vlastně mohou fenylketonurici jíst? Základní potraviny pro nízkobílkovinnou dietu představují speciální potraviny pro PKU dietu (většinou ve specializovaných prodejnách zdravé výživy), med, tuky rostlinné i živočišné (sádlo, máslo) a přesně do gramů odvážené vybrané druhy zeleniny a ovoce.
Přísným dodržováním a nepřekračováním denního povoleného příjmu aminokyseliny fenylalanin a dodáváním dostatečného množství energie lze předejít nezvratnému poškození mozku a rozvoji mentální retardace.
Při dobré kompenzaci diety lze z dítěte – fenylketonurika vychovat relativně zdravého dospělého a plnohodnotného jedince, který se od svých vrstevníků bude lišit pouze odlišnou stravou.
Péče o dítě s fenylketonurií nebo hyperfenylalaninemií
Co je fenylketornurie?
Fenylketonurie (PKU), je onemocnění způsobené poruchou enzymu odpovědného za přeměnu aminokyseliny fenylalaninu na jinou aminokyselinu – tyrozin. V naší populaci se PKU vyskytuje u 1 ze 7 000 novorozenců.
Neléčená choroba vede k hromadění aminokyseliny fenylalaninu v krvi.
Vysoké hladiny fenylalanu jsou škodlivé pro mozkovou tkáň, zejména v období dětského vývoje a neléčená choroba vede k postižení funkcí mozku s velmi nízkou inteligencí – i úplnou nesoběstačností pacienta.
Jak a kdy můžeme zjistit, jestli naše dítě má fenylketonurii?
K vyhledávání novorozenců s PKU se používá měření hladiny fenylalaninu a tyrozinu v i novorozeneckých screeningových kartičkách. Záchyt screeningem ještě není definitivní diagnózou, pouze naléhavým podezřením, na fenylketonurii nebo jinou nemoc, která se může projevit zvýšením fenylalaninu resp.
zvýšením jeho poměru k tyrozinu v suché kapce krve na screeningové kartičce. Může se také vyjímečně jednat o falešně pozitivní výsledek. Na základě podezření na PKU ze screeningového vyšetření budete pozváni k vyšetření a provedení dalších testů, aby se zjistilo, jestli Vaše dítě má nebo nemá fenylketonurii, a určí se stupeň závažnosti PKU.
Pokud se PKU potvrdí, bude hned zahájena léčba dietou.
Jak ji mé dítě dostalo?
PKU je autozomálně recesivně dědičná nemoc. To znamená, že dítě s PKU zdědilo vlohu pro nemoc jak od matky, tak zároveň od otce. Oba z rodičů jsou nositeli této vlohy pro nemoc, u nich samotných se onemocnění neprojevuje. Riziko narození dalšího potomka s PKU stejných rodičů je 25%.
Co to znamená pro mé dítě?
Pokud Vaše dítě má PKU, bude muset dodržovat speciální dietu, nicméně při dodržování diety bude mít normální psychický vývoj a na první pohled bude neodlišitelné od jiných dětí.
Jak vypadá léčba? Funguje? Je dieta náročná na přípravu/nákladná?
Fenylketonurie je léčena pomocí diety s omezením bílkovin ve stravě a především pomocí speciální výživy.
Dieta s omezením bílkovin spočívá v konzumaci povoleného množství fenylalaninu v ovoci a zelenině a v konzumaci speciálních nízkobílkovinných potravin, které si pro svou výživu kupuje každý pacient sám nebo jeho rodiče a zdravotní pojišťovny je nehradí.
Speciální výživa, která bude Vaše dítě udržovat v dobrém stavu, se skládá z konzumace lékařem stanoveného (určeného) množství potravin pro zvláštní léčebné účely, které obsahují aminokyseliny nezbytné pro růst a zdravý vývoj pacienta.
Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou většinou objednávány prostřednictvím Vaší kliniky, kde nutriční specialista zajistí vaši instruktáž k přípravě těchto potravin. Potraviny pro zvláštní léčebné účely jsou plně nebo částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění.
Co mé ostatní/budoucí děti?
Pokud jsou Vaše ostatní děti zdravé, je téměř jisté, že nemají PKU, ale můžou být podobně jako vy nositeli genu. Při jakékoliv pochybnosti se poraďte s Vaším ošetřujícím lékařem. Pokud plánujete další těhotenství, doporučujeme genetickou poradu.
-fv-
Fenylketonurie
Fenylketonurie je dědičné onemocnění, které je způsobeno poruchou metabolismu. Touto nemocí trpí asi jedno dítě z 10 tisíc narozených dětí. Za nemoc může chybějící enzym fenylalaninhydroxyláza.
Jedná se o velice vzácné onemocnění, které se objeví už v několika prvních měsících po porodu. Když se brzy nemoc správně diagnostikuje, dá se fenylketonurie léčit.
V opačném případě při nerozpoznání má člověk s touto nezjištěnou diagnozou doživotní problémy a postižení.
PŘÍZNAKY FENYLKETONURIE
Miminko postižené fenylketonurií začíná již během prvního měsíce zaostávat. Během 6. až 12. měsíce u něj dochází k tzv. grand mal křečím, což jsou velké záchvaty jako u epilepsie.
Záchvaty jsou velmi časté a vyskytují většinou několikrát za den. K prvním příznakům patří časté zvracení a říhání. Moč miminka má zvláštní zápach.
Říká se, že je cítit jako myší moč.
Postižení fenylketonurií mohou mít vystouplou horní čelist a jejich řezáky mohou být široké s mezerami, nohy bývají ploché. Kůže je většinou velmi suchá a drsná a na kůži se také mohou objevit ekzémy.
Miminko bývá velmi neklidné až apatické, trpí nočními děsy. Většinou má světlé oči, pleť i vlasy. Při léčbě křečí dítě nereaguje na antiepileptika.
V případech, kdy léčba není včas podchycena, dochází k mentální zaostalosti a těžké psychomotorické retardaci dítěte.
PREVENCE A DIAGNÓZA
Jedinou prevencí je screening. V naší republice se novorozenecký screening provádí již od roku 1969. Na tohle vyšetření je potřeba kapilární krev z patičky novorozence a odebírá se 4. až 5. den po narození miminka.
V den odběru by mělo být miminko tři dny na mléčné výživě. Jestliže je miminko z nemocnice propuštěno čtvrtý den po porodu, ještě mu v porodnici screening udělají. Testy jsou odebírány na speciální štítek.
Tyto štítky se odešlou do laboratoře, kde vyhodnotí, jak se věci mají.
LÉČBA A KOMPLIKACE
Nemocný musí dodržovat trvalou dietu s nízkým obsahem fenylalaninu. Denní příjem bílkovin je nahrazen speciální umělou směsí, která má v sobě ještě navíc stopové prvky, minerály, ionty a vitamíny. Vždy to závisí na věku léčeného děťátka či dospělého.
Při léčbě se musí pravidelně sledovat koncentrace fenylalaninu v krvi. Za optimální se považují koncentrace v rozmezí 120 – 500 mmol/l. Podle toho, jaké jsou výsledky, se dieta upravuje. U každého je to individuální a záleží na koncentraci fenylalaninu v krvi. Když dojde k velkému snížení fenylalaninu v krvi, může to mít za následek únavu, nechutenství a vyskytnou se kožní problémy.
Bohužel dietní léčba je u tohoto onemocnění celoživotní. Při léčbě je velice důležité a zásadní používat kvalitní potravinové přípravky. U malých dětí je nutná spolupráce a péče rodičů. Když nemocný v dospělosti rezignuje na léčbu, ohrozí to jeho psychický stav a výkonnost.
FENYLKETONURIE V TĚHOTENSTVÍ
Je naděje, že žena s fenylketonurií porodí zdravé nepoškozené děťátko, ale jen tehdy, když od otěhotnění až po porod striktně dodržuje přísnou nízkofenylalaninovou dietu.
Musí podstupovat pravidelné prohlídky, kde se sleduje hladina fenylalaninu v krvi.
I trošku zvýšená hladina znamená zvýšené riziko, že bude miminko postiženo růstovou retardací, vadou srdíčka a mentální retardací.
VYHLÍDKY DO BUDOUCNA
Existuje možnost v budoucnu léčit fenylketonurii, a to transplantací buněk. Jelikož je tato nemoc zapříčiněna chybějícím enzymem fenylalaninhydroxylázy, který se normálně tvoří v játrech, tak vědce napadlo, že by mohli dodat játrům nové buňky, a to zvenčí.
Tyto buňky by měly produkovat chybějící enzym. Rozhodně to není nic snadného, ale zrovna u jater by to mohlo jít. Játra mají na rozdíl od jiných orgánů dobrou schopnost regenerace.
Nezbývá než doufat, že se tento nelehký úkol vědcům v blízké budoucnosti povede a lidé s tímto onemocněním budou moci žít normálním životem.