Fanconiho anemie – příznaky, příčiny a léčba

Anémie neboli chudokrevnost je onemocněním krve, kdy je koncentrace hemoglobinu snížena pod stanovenou hladinu (podle věku a pohlaví). Ten je obsažen červených krvinkách neboli erytrocytech, bezjaderných buňkách, které se vznikají v kostní dřeni. Hemoglobin (Hb) kromě jiného zajišťuje přenos kyslíku z plic do tkání. Pokud je ho nedostatek, krev pak těžko může dodávat tkáním kyslík.

Hladina hemoglobinu se zjistí podle běžného krevního testu. U mužů by se měla pohybovat v hodnotách 140-170 g/l a u žen 110-160 g/l. Pokud je dosaženo nižší hodnoty, než je spodní hranice, jedná o anémii. Fanconiho anemie – příznaky, příčiny a léčba

Příčina anémie

Příčinou anémie může být nedostatek železa, vitamínu B12, případně kyseliny listové. V této době se tělo těžko vyrovnává s fyzickou námahou.

Příznaky anémie

Anemická osoba bývá v obličeji bledší, často se objevuje spavost, zvýšená srdeční frekvence nebo mdloby, mívá také sníženou výkonnost. Chudokrevní lidé trpívají na infekce a hůře se jim hojí rány. Pokud mají zúžené cévy (aterosklerózu), hrozí vznik anginy pectoris. Ženy mohou mít dlouhou a silnou menstruaci.

Druhy anémie

Anémií existuje řada typů. Onemocnění se dá rozdělit podle velikosti, podle příčiny a vzniku a podle koncentrace hemoglobinu.

Podle velikosti:

  • normální velikost (normocytární anémie),
  • větší než norma (makrocytární anémie),
  • zmenšené (mikrocytární anémie).

Podle příčiny a vzniku:

  • ztráta či zničení krvinek (například krvácením),
  • porušená tvorba nových krvinek (například kvůli nedostatku základních látek, za kterých se v kostní dřeni krvinky tvoří).

Podle koncentrace hemoglobinu:

  • anémie hypochromní,
  • anémie normochromní.

Nejčastější formy:

  • sideropenická anémie způsobená nedostatkem železa (mikrocitární),
  • aplastická anémie – nedostatečná tvorba červených krvinek a snížená tvorba krevních destiček a bílých krvinek,
  • megaloblastická anémie způsobená nedostatkem vitamínu B12 a kyseliny listové (makrocytární),
  • perniciózní (zhoubná) anémie – u starších pacientů, vyskytuje se často s dalšími onemocněními,
  • hemolytická anémie – rozsáhlá skupina onemocnění, kdy příčinou bývá nadměrný rozpad červených krvinek z nejrůznějších příčin (infekce, otrava krve, mechanické poškození),
  • srpkovitá anémie – geneticky daná nemoc, rozšířená mezi afroamerickou rasou.

Léčba anemie

Anemie se v zásadě léčí podle příčiny, přičemž se druhy mohou prolínat. Těžké formy nemoci, které člověka ohrožují na životě, je možno léčit transfuzí krve. Zdroj: http://www.ordinace.cz/clanek/anemie-chudokrevnost/?chapter=1 https://cs.wikipedia.org/wiki/Chudokrevnost

Fanconiho anemie – příznaky, příčiny a léčbaFanconiho anemie – příznaky, příčiny a léčba

Další informace najdete v článcích

Znáte bod dlouhověkosti Zu San Li? Shiitake – kdy může pomoci

Co je to aplastická anémie?

Fanconiho anemie – příznaky, příčiny a léčba

Aplastická anemie neboli dřeňový útlum je jedna z mnoha typů anemií. Jedná se o stav charakterizovaný nedostatečnou tvorbou všech krevních elementů- červených krvinek (erytrocytů), bílých krvinek (leukocytů) i krevních destiček (trombocytů). Dochází tak ke snížení množství hemoglobinu (krevní barvivo, na které se váže kyslík) v krvi.

Rozlišujeme dva typy aplastické anémie:

Vrozená aplastická anémie, jinak také Fanconiho anémie, k přenosu dochází dědičnou cestou. Získaná aplastická anémie, patří mezi vzácná, ale velmi vážná onemocnění.

Příčiny onemocnění

Příčinou aplastické anémie je poškození kmenové krvetvorné buňky. Z této buňky vznikají všechny krevní elementy. Kostní dřeň je tak „utlumena“.

Příčin poškození může být několik:

  • Kontakt s toxickými látkami, jako například s benzenem.
  • Dlouhodobá chemoterapie, která cíleně utlumuje kostní dřeň, ta by se následně však měla obnovit.
  • Některé infekce, způsobené hlavně viry mohou mít také za následek aplastickou anémie. Jedná se například o virus Epstein-Barrové (původce infekční mononukleózy) nebo cytomegalovirus.
  • U mnoha případů aplastické anémie je příčina vzniku neznámá.

Příznaky aplastické anémie

Vzhledem k tomu, že dochází k nedostatečné tvorbě všech krevních elementů, rozdělíme také příznaky do tří skupin:

  1. Nedostatek erytrocytů (červených krvinek) se projeví typickou chudokrevností. Naše tělo nemá dostatek hemoglobinu, na který se váže kyslík. To se projeví únavou, svalovou slabostí a nevolností. Nemocný často omdlévá, motá se mu hlava a je velmi bledý.
  2. Nedostatek leukocytů (bílých krvinek) způsobí velké oslabení imunitního systému. Dochází k častým infekcím, které mají komplikovaný a těžký průběh. Z dlouhodobého hlediska by docházelo ke zvýšenému rakovinnému bujení, většina pacientů se tohoto stavu však nedožije.
  3. Nedostatek trombocytů (krevních destiček) se projevuje těžko zastavitelným krvácením a vysokou krvácivostí. I malá zranění mohou být život ohrožující. Nemocný trpí na krvácení z nosu, snadno se mu tvoří velké modřiny. Krev se může také nacházet ve stolici nebo moči.

Diagnostika aplastické anémie

Výše zmíněné potíže by měli lékaře upozornit na možnost aplastické anémie. Lékař odebere krev, z krevních testů zjistí nedostatek všech krevních elementů. Pro potvrzení diagnózy je dále provedeno vyšetření kostní dřeně sternální punkcí (kostní dřeň je jehlou odebrána z hrudní kosti).

Léčba onemocnění

Léčba aplastické anémie spočívá v podávání krevních transfůzí a léků podporujících imunitní systém. Infekce se léčí antibiotiky nebo antivirotiky. Pokud léčba nezabírá, přistupuje se k transplantaci kostní dřeně.

Komplikace aplastické anémie

Velkou komplikací aplastické anémie jsou časté infekce, které mohou být často i příčinou smrti. Hrozí také velké riziko vykrvácení přiúrazech.

Chudokrevnost neboli anémie – jak se projevuje, v jakých podobách může zaútočit

Je více příčin a podob tohoto onemocnění. Může být přechodná nebo dlouhodobá, objeví se v těžké nebo v lehké formě. Někdy stačí do svého jídelníčku zařadit více železa nebo vitamínu B12 a vše se vyrovná. Někdy je naopak potřeba brát náhražky a nebo dokonce absolvovat transfúzi krve. Mohou se lišit podle příčiny jejího vzniku.

Někdy se může schovávat za jiné chronické onemocnění a je těžké si jí všimnout.

Obvykle se ale objevují společné symptomy, kterými například jsou:

  • slabost
  • ospalost
  • nepravidelní srdeční tep
  • bledost kůže a sliznic
  • krátký dech
  • bolest na hrudi
  • závratě
  • studené ruce a nohy
  • bolesti hlavy

Hlavním zdrojem je buď nedostatek červených krvinek v krvi.

K tomu dojte, protože náš organismus nedokáže vytvořit dostatek červených krvinek; červené krvinky se nedokáží vytvořit včas a v dostatečném množství, pokud je v našem těle přítomno okultní (skryté) krvácení; naše tělo přímo působí proti červeným krvinkám, napadá je, čímž způsobuje jejich předčasnou zkázu (autoimunitní příčiny).

Nebo anémie vznikne z nedostatku hemoglobinu, který má za úkol nést v erytrocytech kyslík z plic do všech částí našeho těla a následně oxid uhličitý z našeho těla skrze plíce ven. K tomu dochází nedostatkem železa ve stravě nebo také jiným onemocněním, které provází poruchu vstřebávání živin.

Anémie je většinou symptomem nějakého dalšího onemocnění nebo poruchy v našem organismu. Anémie může vzniknout z deficitu vitamínů a minerálních látek, například železa (sideropenická anémie). Bez dostatečné zásoby železa v našem těle není naše kostní dřeň schopná produkovat další hemoglobin.

Anémie z nedostatku železa se často objevuje u těhotných žen, v důsledku větších ztrát krve (během silného menstruačního cyklu), u vředových chorob, rakovinných onemocnění, nadužívání analgetik (léků od bolesti). Perniciózní anémie je anémie z nedostatku vitaminu B12. Ten obvykle napomáhá v tvorbě nových červených krvinek.

Pokud tedy tento vitamín nepřijímáme v dostatečné míře ve stravě, vzniká tento deficit. Dalším důvodem může být jiné průvodné onemocnění, které vstřebávání tohoto vitamínu ztěžuje nebo znemožňuje (Crohnova choroba, záněty střev, celiakie). Anémie z chronického zánětu – může provázet nádorová onemocnění, HIV, revmatoidní artritidu, onemocnění ledvin, či Crohnovu chorobu.

Budete mít zájem:  9 čajů, které mohou zlepšit vaše trávení a zažívání

Aplastická anémie– je anémie způsobená onemocněním kostní dřeně. Patří zde například leukémie, myelofibróza nebo Fanconiho anémie.

Hemolytická anémie – erytrocyty propadají rychlé zkáze, tedy odumřou dříve, než jsou kostní dření vytvořeny nové. Normálně totiž erytrocyty přežívají až 120 dnů. Děje se to například u infekcí, v důsledku pobírání léků (antibiotik), u ledvinných onemocnění, z autoimunitních příčin, u závažné hypertenze (vysokého krevního tlaku), zvětšené sleziny nebo poruchách srážlivosti.

Srpkovitá anémie – je závažným dědičným onemocněním. Červené krvinky mají zmutovaný tvar a připomínají „srpek“. Následkem jsou opakované oběhové příhody a stagnace erytropoézy (tvorby červených krvinek), což může mít až fatální následky.

  • nedostatečný příjem potřebných vitamínů ve stravě (veganství a vegetariánství)
  • trávicí obtíže
  • Crohnova choroba
  • celiakie
  • menstruace
  • malnutrice (poruchy vstřebávání živin)
  • těhotenství (nároky na příjem železa a kyseliny listové jsou zvýšeny, proto je potřeba tento nárok znásobit vitamínovými doplňky)
  • chronická onemocnění (nádorová onemocnění, onemocnění ledvin, cukrovka)
  • vrozené predispozice (srpkovitá anémie)
  • věk (u lidí nad 65 let je pravděpodobnost vzniku anémie mnohem vyšší)
  • infekce
  • autoimunitní onemocnění
  • alkoholismus
  • vystavení se toxickým chemikáliím
  • léky (antibiotika, léky od bolesti)

Slabost a únava – může člověka paralyzovat a učinit tak neschopným v každodenních povinnostech.

  • Těhotenské komplikace – nejen, že nedostatek železa může mít nepříznivý vliv na vývoj miminka, ale může vést až k předčasnému porodu.
  • Srdeční problémy – možný je vznik arytmií (rychlého a nepravidelného srdečního tepu).
  • Smrt – závažná anémie, převážně srpkovitá podoba, může vést až k fatálním následkům.

Substituce železa – ve stravě jej nalezneme hlavně v červeném mase (hovězím), ale i v luštěninách, sušeném ovoci, houbách a různých druzích zeleniny.

Substituce kyseliny listové nebo folátu – folát je přirozená forma vitamínu B9, který najdeme v ovoci, listové zelenině, hrášku, fazolích, oříšcích, cereáliích a rýži. Kyselina listová je syntetická podoba vitamínu B9 a najdeme ji v doplňcích stravy.

Substituce vitamínu B12 – najdeme jej opět v mase, sojových produktech, řasách spirulina a chlorella, zvířecích vnitřnostech.

Substituce vitamínu C – je velice důležitým účastníkem v procesu vstřebávání železa. Proto je nezbytné nezapomenout na stravu obohacenou o vitamín C. Patří zde převážně citrusové plody, rajčata, maliny, zázvor, brokolice a jahody.

Léčba je závislá na příčinách anémie. Sama nám totiž ukazuje, že v našem těle není něco v pořádku. Důležité je tedy odhalit onu příčinu a léčit ji. Anémie se pak dá léčit symptomaticky, tedy potlačení nepříjemných symptomů. Autor: Zuzana Pitříková

Chudokrevnost neboli anémie – jak se projevuje, v jakých podobách může zaútočit. Chudokrevnost je onemocnění, při kterém je v našem těle nedostatek červených krvinek.Zdravá výživa

Prevalence

Aplastická anémie je vzácné a život ohrožující hematologické onemocnění, charakterizované periferní pancytopenií a hypoplazií kostní dřeně.1 Incidence hlášená v Evropě je přibližně 2 případy v milionové populaci.1 Ačkoli získaná aplastická anémie je v typickém případě onemocněním mladých dospělých, druhý vrchol incidence se uvádí mezi pátým a šestým desetiletím života.2

Příčiny

Většina (70 ‑ 80 %) případů je klasifikována jako idiopatické onemocnění.3 Možné známé příčiny jsou různé (viz níže).1

APLASTICKÁ ANÉMIE
Kongenitální
Fanconiho anémie
Shwachman-Diamondův syndrom
Kongenitální dyskeratóza
Amegakaryocytická trombocytopenie
Získaná
Idiopatická
Hematologická maligní onemocnění Hypocelulární myelodysplastický syndrom Leukémie z vlasatých buněk Akutní lymfatická leukémie
Infekční Infekce HCV Parvovirus B19 HIVInfekce mykobakteriemi EBV
Toxické Radiace Cytostatika Vzácné (idiosynkratické) reakce na léky nebo chemikálie
Autoimunitní poruchy Eozinofilní fasciitida GVHDTěhotenství

Upraveno podle Sleijfer S, 2003.1

Příznaky

Klinické projevy jsou úměrné cytopeniím v periferní krvi. Mezi příznaky mohou patřit příznaky anémie (slabost, bledost, závrať, únava) a příznaky související s doprovodnými cytopeniemi: modřiny, petechie, epistaxe, krvácení z dásní a horečka.4

Diagnóza

Diagnóza aplastické anémie je zpravidla založena na poklesu dvou ze tří linií krevních buněk; prahové hodnoty jsou následující:3

  • Hemoglobin < 10 g/dl
  • Počet krevních destiček < 50 x 109/l
  • Počet neutrofilů < 1.5 x 109/l.

Závažnost onemocnění lze posoudit podle parametrů krevního obrazu a nálezů v kostní dřeni (viz níže).3

Hodnocení závažnosti onemocnění3
Závažné onemocnění Buněčnost kostní dřeně < 25 % nebo 25–50 %, reziduální hemopoetické buňky < 30 %*Nejméně dvě z následujících kritérií:
  • Počet neutrofilů < 0.5 x 109/l
  • Počet krevních destiček < 20 x 109/l
  • Počet retikulocytů < 20 x 109/l
Velmi závažné onemocnění Stejná kritéria jako u závažného onemocnění a navíc:

  • Počet neutrofilů < 0.2 x 109/l
Nezávažné onemocnění Nejsou splněna kritéria pro závažné nebo velmi závažné onemocnění

*Buněčnost stanovená porovnáním s normálními kontrolami

U starších dospělých je nutno při diferenciální diagnóze aplastické anémie vzít v úvahu následující diagnózy: leukémie z vlasatých buněk, paroxysmální noční hemoglobinurie a hypocelulární myelodysplastický syndrom (hMDS). Rozlišení aplastické anémie a hMDS může být obtížné, protože adekvátnímu vyhodnocení kostní dřeně často brání její nízká kvalita.2

Prognóza

I když nezávažná aplastická anémie jen zřídka ohrožuje život pacienta a v mnoha případech nevyžaduje žádnou léčbu, prognóza pacientů s více závažnými onemocněními může být nepříznivá.

Dvouletá mortalita pouze při podpůrné péči u pacientů se závažnou nebo velmi závažnou aplastickou anémií se blíží 80 %, přičemž nejčastějšími příčinami smrti bývají invazivní plísňové infekce a nezvladatelná bakteriální sepse.

4 Rovněž je možný vývoj onemocnění k jednoznačnému myelodysplastickému syndromu.2

  • Léčba
  • Dospělým pacientům s diagnózou aplastické anémie může být nabídnuta jedna z následujících terapií.
  • Imunosupresivní terapie

Jedná se o nejdůležitější metodu léčby u většiny pacientů. Imunosuprese umožňuje obnovení tvorby krvinek v kostní dřeni a snižuje nebo eliminuje potřebu transfuzí.

2 Rozhodnutí o použití této léčby u starších pacientů může být obtížné vzhledem k problémům s bezpečností a snášenlivostí. Úspěch imunosupresivní terapie je nižší u pacientů nad 60 let.

Pacientům, kteří nejsou kandidáty imunosuprese, je třeba poskytnout optimální podpůrnou péči.3

Transplantace hematopoetických buněk (HSCT)

HSCT není vhodnou metodou léčby u starších pacientů (>70 let). Jedná se o kurativní metodu, která může vést k úzdravě bez relapsu nebo progrese onemocnění. Přibližně 30 % pacientů může obdržet alogenní HSCT (např. transplantát vhodného sourozeneckého dárce); zbývajících 70 % obdrží transplantát vhodných nepříbuzných dárců.

 Léčba alogenní HSCT vede k vynikajícím klinickým výsledkům, může však být spojena se závažnou toxicitou. V těchto případech je mortalita a morbidita způsobena převážně selháním štěpu, toxicitou způsobenou léky, infekcemi a výskytem akutní a/nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD).

Uvádí se, že přežití po zákroku se snižuje se vzrůstajícím věkem příjemce, což znamená, že u starších pacientů je tato možnost problematická.

2 Podle současného algoritmu léčby Evropské skupiny pro transplantace krve a kostní dřeně (European Group for Blood and Marrow Transplantation – EBMT) je doporučován hraniční věk 40 let.5

Doporučení

Aplastická anémie je vzácné onemocnění, které rozhodně musí být zhodnoceno a léčeno specialisty. Při podezření na aplastickou anémii musí být pacient neprodleně odeslán k hematologovi.

Reference

  1. Sleijfer S, Lugtenburg PJ. Aplastic anaemia: a review. Neth J Med. 2003;61(5):157-63.
  2. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic anemia: management of adult patients. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:110-7.
  3. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.
  4. Dezern AE, Brodsky RA. Clinical management of aplastic anemia. Expert Rev Hematol. 2011;4(2):221-30.
  5. Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:36-42.
Budete mít zájem:  Gersonova terapie

Fanconiho anémie – Fanconi anemia

Fanconiho anémie ( FA ) je vzácné genetické onemocnění, které vede ke zhoršené reakci na poškození DNA. I když se jedná o velmi vzácnou poruchu, studium tohoto a dalších syndromů selhání kostní dřeně zlepšilo vědecké poznání mechanismů normální funkce kostní dřeně a vývoje rakoviny.

U postižených se u většiny lidí rozvine rakovina , nejčastěji akutní myeloidní leukémie , a u 90% se ve věku 40 let objeví selhání kostní dřeně (neschopnost produkovat krvinky). Asi 60–75% lidí má vrozené vady , obvykle nízký vzrůst , abnormality. kůže, paží, hlavy, očí, ledvin a uší a vývojová postižení.

Přibližně 75% lidí má nějakou formu endokrinních problémů s různým stupněm závažnosti.

FA je výsledkem genetického defektu ve shluku proteinů odpovědných za opravu DNA pomocí homologní rekombinace .

Léčba androgeny a růstovými faktory hematopoetických (krvinek) může dočasně pomoci při selhání kostní dřeně, ale dlouhodobou léčbou je transplantace kostní dřeně, pokud je k dispozici dárce. Vzhledem k genetickým defektem reparace DNA, buňky z lidí s FA jsou citlivé na léky, které Cancer Treat od DNA síťovacích , jako je mitomycin C . Typický věk smrti byl v roce 2000 30 let.

FA se vyskytuje asi u jednoho na 130 000 porodů, s vyšší frekvencí u aškenázských Židů v Izraeli a afrikánců v Jižní Africe. Toto onemocnění je pojmenováno po švýcarském pediatrovi, který tuto poruchu původně popsal, Guido Fanconi . To by nemělo být zaměňováno s Fanconiho syndromem , poruchou ledvin , která je také pojmenována po Fanconi.

Příznaky a symptomy

FA je charakterizována selháním kostní dřeně, AML, solidními nádory a vývojovými abnormalitami.

Mezi klasické rysy patří abnormální palce, chybějící poloměry, nízký vzrůst, hyperpigmentace kůže, včetně spotů v kavárně au lait , abnormální rysy obličeje (trojúhelníkový obličej, mikrocefalie), abnormální ledviny a snížená plodnost.

Mnoho pacientů s FA (asi 30%) nemá žádný z klasických fyzikálních nálezů, ale diagnózu může stanovit stanovení křehkosti diepoxybutanového chromozomu, které ukazuje zvýšené chromozomální zlomy. Asi u 80% FA se do 20 let rozvine selhání kostní dřeně.

Prvním příznakem hematologického problému jsou obvykle petechie a modřiny s pozdějším nástupem bledého vzhledu , pocitu únavy a infekcí. Protože makrocytóza obvykle předchází nízkému počtu krevních destiček , pacienti s typickými vrozenými anomáliemi spojenými s FA by měli být vyšetřeni na zvýšený střední korpuskulární objem červených krvinek .

Genetika

Fanconiho anémie má autozomálně recesivní vzor dědičnosti.

FA je primárně autozomálně recesivní genetická porucha. To znamená, že k vyvolání onemocnění jsou zapotřebí dvě mutované alely (jedna od každého rodiče). Riziko je 25%, že každé další dítě bude mít FA. Asi 2% případů FA jsou X-vázané recesivní, což znamená, že pokud matka nese jednu mutovanou alelu Fanconiho anémie na jednom chromozomu X , existuje 50% šance, že u mužských potomků se objeví Fanconiho anémie.

Vědci identifikovali 17 genů FA nebo FA: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCP (SLX4) , FANCS (BRCA1) , RAD51C a XPF . FANCB je jedinou výjimkou FA, která je autozomálně recesivní , protože tento gen je na X chromozomu. Tyto geny se podílejí na opravě DNA.

Četnost přenašečů v aškenázské židovské populaci je přibližně jedna ku 90. Genetické poradenství a genetické testování se doporučuje rodinám, které mohou být nositeli Fanconiho anémie.

Kvůli selhání vývoje hematologických složek – bílých krvinek , červených krvinek a krevních destiček – jsou sníženy schopnosti těla bojovat s infekcí , dodávat kyslík a vytvářet sraženiny .

Patogeneze

Klinicky jsou nejvážnějšími příznaky u FA hematologické abnormality. Ve věku 40 let se u 98% pacientů s FA vyvine nějaký typ hematologické abnormality . Vyskytlo se však několik případů, kdy starší pacienti zemřeli, aniž by je někdy rozvinuli. Příznaky se objevují postupně a často vedou k úplnému selhání kostní dřeně .

Při narození je krevní obraz obvykle normální, makrocytóza / megaloblastická anémie , definovaná jako neobvykle velké červené krvinky, je první zjištěnou abnormalitou, často během první dekády života (střední věk nástupu je 7 let).

Během příštích 10 let se u více než 50% pacientů s hematologickými abnormalitami rozvine pancytopenie , definovaná jako abnormality ve dvou nebo více liniích krvinek. To je v rozporu s anémií typu Diamond – Blackfan , která postihuje pouze erytrocyty, a syndromem Shwachman – Diamond , který primárně způsobuje neutropenii.

Nejčastěji nízký počet krevních destiček ( trombocytopenie ) předchází nízkému počtu neutrofilů ( neutropenie ), přičemž oba se objevují s relativně stejnými frekvencemi. Nedostatky způsobují zvýšené riziko krvácení a opakujících se infekcí .

Jelikož je nyní známo, že FA ovlivňuje opravu DNA, konkrétně homologní rekombinaci , a vzhledem k současným znalostem o dynamickém dělení buněk v kostní dřeni je u pacientů pravděpodobnější, že u nich dojde k selhání kostní dřeně, myelodysplastickým syndromům a akutní myeloidní leukemii (AML). nepřekvapující.

Myelodysplastické syndromy

MDS, dříve známé jako preleukémie, jsou skupinou neoplastických onemocnění kostní dřeně, které sdílejí mnoho morfologických rysů AML, s některými důležitými rozdíly.

Za prvé, procento nediferencovaných progenitorových buněk, blastových buněk , je vždy méně než 20%, se značně větší dysplázií , definovanou jako cytoplazmatické a nukleární morfologické změny v erytroidních , granulocytárních a megakaryocytových prekurzorech, než je obvykle vidět v případech AML.

Tyto změny odrážejí opožděnou apoptózu nebo selhání programované buněčné smrti . Pokud se neléčí, MDS může vést k AML v asi 30% případů. Vzhledem k povaze patologie FA nelze diagnózu MDS stanovit pouze cytogenetickou analýzou kostní dřeně.

Diagnózu MDS lze zjistit pouze tehdy, když se provádí morfologická analýza buněk dřeně. Po vyšetření se u pacientů s FA postižených MDS projeví mnoho klonálních variací, které se objeví před MDS nebo po ní. Dále se buňky vykazují chromozomální aberace, nejčastější bylo monozomie 7 a částečné trisomie z chromozomu 3Q 15.

Pozorování monozomie 7 v kostní dřeni je dobře koreluje se zvýšeným rizikem vzniku AML a s velmi špatnou prognózou, smrt obvykle následující v 2 roky (pokud není možnost okamžité transplantace alogenních hematopoetických progenitorových buněk ).

Akutní myeloidní leukémie

Pacienti s FA mají zvýšené riziko rozvoje AML definované jako přítomnost 20% nebo více myeloidních blastů v dřeni nebo 5 až 20% myeloidních blastů v krvi.

U FA se mohou vyskytovat všechny podtypy AML, s výjimkou promyelocytárních. Nejčastěji pozorovanými podtypy jsou však myelomonocytické a akutní monocytické. Mnoho nemocí pacientů s MDS se vyvine do AML, pokud přežijí dostatečně dlouho.

Riziko rozvoje AML se navíc zvyšuje s nástupem selhání kostní dřeně.

Přestože riziko rozvoje MDS nebo AML před 20. rokem života je pouze 27%, toto riziko se zvyšuje na 43% ve věku 30 let a 52% ve věku 40 let.

Historicky, dokonce i po transplantaci kostní dřeně, Pacienti s FA s diagnostikovanou MDS / ALS zemřeli na příčiny související s MDS / ALS do dvou let, ačkoli novější publikované důkazy naznačují, že dřívější transplantace alogenních hematopoetických progenitorových buněk u dětí s FA vede v průběhu času k lepším výsledkům.

Budete mít zájem:  Azurit a jeho účinky na zdraví – na co se dá použít?

Selhání kostní dřeně

Poslední významnou hematologickou komplikací spojenou s FA je selhání kostní dřeně, definované jako nedostatečná produkce krvinek. U pacientů s FA je pozorováno několik typů selhání, které obvykle předcházejí MDS a AML. Detekce klesajícího krevního obrazu je obecně prvním znakem používaným k posouzení nutnosti léčby a možné transplantace.

Zatímco většina pacientů s FA je zpočátku citlivá na androgenní terapii a hemopoetické růstové faktory , ukázalo se, že tyto látky podporují leukémii, zejména u pacientů s klonálními cytogenetickými abnormalitami, a mají závažné vedlejší účinky, včetně jaterních adenomů a adenokarcinomů .

Jedinou zbývající léčbou by byla transplantace kostní dřeně; avšak taková operace má relativně nízkou úspěšnost u pacientů s FA, když dárce nesouvisí (30% 5leté přežití). Je proto nezbytně nutné transplantovat od HLA-identického sourozence.

Kromě toho vzhledem ke zvýšené náchylnosti pacientů s FA k poškození chromozomů nemůže předtransplantační úprava zahrnovat vysoké dávky záření nebo imunosupresiv, čímž se zvyšuje pravděpodobnost, že u pacientů dojde k onemocnění štěpem proti hostiteli .

Pokud budou přijata všechna preventivní opatření a transplantace kostní dřeně bude provedena v první dekádě života, může být dvouletá pravděpodobnost přežití až 89%. Pokud se však transplantace provádí ve věku nad 10 let, dvouletá míra přežití klesá na 54%.

Nedávná zpráva Zhang et al. zkoumá mechanismus selhání kostní dřeně v buňkách FANCC – / -.

Předpokládají hypotézu a úspěšně demonstrují, že kontinuální cykly hypoxicko-reoxygenace, jako jsou ty, které pozorují hemopoetické a progenitorové buňky při migraci mezi hyperoxickou krví a hypoxickými tkáněmi kostní dřeně, vedou k předčasnému stárnutí buněk, a proto k inhibici hemopoetické funkce. Senescence spolu s apoptózou může představovat hlavní mechanismus vyčerpání hemopoetických buněk, ke kterému došlo při selhání kostní dřeně.

Molekulární základ

Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA – některé klíčové kroky. ATM (ATM) je protein kináza, která je přijímána a aktivována dvouřetězcovými zlomy DNA . Poškození dvouřetězcových DNA také aktivuje jádrový komplex anémie Fanconi (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Základní komplex FA monoubikvitinuje navazující cíle FANCD2 a FANCI. ATM aktivuje (fosforyluje) CHEK2 a FANCD2 CHEK2 fosforyluje BRCA1. Ubiquinated FANCD2 komplexy s BRCA1 a RAD51 . Protein PALB2 funguje jako rozbočovač, který spojuje BRCA1, BRCA2 a RAD51 v místě dvouřetězcového zlomu DNA, a také se váže na RAD51C, člena paralogového komplexu RAD51 RAD51B – RAD51C – RAD51D – XRCC2 (BCDX2). Komplex BCDX2 je zodpovědný za nábor nebo stabilizaci RAD51 na místech poškození. RAD51 hraje hlavní roli v homologní rekombinační opravě DNA během opravy dvouvláknového zlomu. V tomto procesu probíhá ATP závislá výměna řetězců DNA, ve které jeden řetězec napadá řetězce párů bází homologních molekul DNA. RAD51 se podílí na hledání homologie a fází párování řetězců procesu.

Existuje 19 genů odpovědných za FA, jedním z nich je gen pro citlivost na rakovinu prsu BRCA2 . Podílejí se na rozpoznávání a opravě poškozené DNA; genetické vady jim nedovolí opravit DNA. Komplex jádra FA 8 proteinů se normálně aktivuje, když se DNA přestane replikovat z důvodu poškození. Komplex jádra přidává ubikvitin , malý protein, který se kombinuje s BRCA2 v jiném klastru k opravě DNA (viz obrázek Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA ). Na konci procesu je ubikvitin odstraněn.

Nedávné studie ukázaly, že osm z těchto proteinů, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L a -M, se sestavuje a tvoří jádrový proteinový komplex v jádru.

Podle současných modelů se komplex přesouvá z cytoplazmy do jádra na základě jaderných lokalizačních signálů na FANCA a FANCE.

Sestavení je aktivováno replikativním stresem, zejména poškozením DNA způsobeným síťovacími činidly (jako je mitomycin C nebo cisplatina) nebo reaktivními kyslíkovými formami (ROS), které jsou detekovány proteinem FANCM.

Po sestavení komplex proteinového jádra aktivuje protein FANCL, který působí jako E3 ubikvitin-ligáza a monoubikvitináty FANCD2.

Monoubiquitinated FANCD2, také známý jako FANCD2-L, pak pokračuje v interakci s komplexem BRCA1 / BRCA2 (viz obrázek Rekombinační oprava poškození dvouřetězcového DNA ).

Podrobnosti nejsou známy, ale podobné komplexy se podílejí na sledování genomu a jsou spojeny s celou řadou proteinů podílejících se na opravě DNA a chromozomální stabilitě.

S ochromující mutací v jakémkoli proteinu FA v komplexu je oprava DNA mnohem méně účinná, jak dokazuje její reakce na poškození způsobené síťovacími činidly, jako je cisplatina , diepoxybutan a mitomycin C. Na tento defekt je obzvláště citlivá kostní dřeň.

V jiné dráze reagující na ionizující záření se předpokládá , že FANCD2 je fosforylován proteinovým komplexem ATM / ATR aktivovaným dvouřetězcovými zlomy DNA a účastní se kontroly S-fázového kontrolního bodu.

Tato cesta byla prokázána přítomností radioresistentní syntézy DNA , která je charakteristickým znakem defektu v kontrolním bodě fáze S , u pacientů s FA-D1 nebo FA-D2.

Taková vada snadno vede k nekontrolovatelné replikaci buněk a může také vysvětlit zvýšení frekvence AML u těchto pacientů.

Spermatogeneze

U lidí je neplodnost jednou z charakteristik jedinců s mutačními defekty v genech FANC.

U myší jsou spermatogonie , preleptotenové spermatocyty a spermatocyty v meiotických stádiích leptotenu, zygotenu a raného pachytenu obohaceny o proteiny FANC.

Toto zjištění naznačuje, že rekombinační opravné procesy zprostředkované proteiny FANC jsou aktivní během vývoje zárodečných buněk, zejména během meiózy, a že defekty této aktivity mohou vést k neplodnosti .

Homeostáza nervových kmenových buněk

Mikroftalmie a mikrocefalie jsou častými vrozenými vadami u pacientů s FA. Ztráta FANCA a FANCG u myší způsobuje apoptózu nervového progenitoru jak během časné vývojové neurogeneze, tak později během neurogeneze dospělých. To vede k vyčerpání skupiny nervových kmenových buněk stárnutím. Hodně z fenotypu anémie Fanconi lze interpretovat jako odraz předčasného stárnutí kmenových buněk.

Léčba

První linií léčby jsou androgeny a hematopoetické růstové faktory , ale pouze 50–75% pacientů reaguje. Trvalejší léčbou je transplantace hematopoetických kmenových buněk . Pokud neexistují žádné potenciální dárci, je zachránce sourozence může být koncipována preimplantační genetická diagnostika (PGD) tak, aby odpovídala příjemce typu HLA .

Prognóza

U mnoha pacientů se nakonec vyvine akutní myeloidní leukémie (AML). U starších pacientů je extrémně pravděpodobné, že se u nich rozvine rakovina hlavy a krku, jícnu, zažívacího traktu, vulvy a konečníku.

Pacienti, kteří podstoupili úspěšnou transplantaci kostní dřeně a jsou tak vyléčeni z krevního problému spojeného s FA, musí být stále pravidelně vyšetřováni, aby sledovali příznaky rakoviny.

Mnoho pacientů nedosáhne dospělosti.

Zastřešujícím lékařským problémem, kterému čelí pacienti s Fanconi, je selhání jejich kostní dřeně produkovat krvinky. Kromě toho se pacienti s Fanconi obvykle rodí s různými vrozenými vadami. Značný počet pacientů s Fanconi má problémy s ledvinami, potíže s očima, zpoždění vývoje a další závažné vady, jako je mikrocefalie (malá hlava).

Reference

externí odkazy

Diskuze

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *