Cystická fibróza

Cystická fibróza (CF) je jedním z nejčastějších recesivních autozomálních lidských genetických onemocnění.

(U recesivních chorob je „dobrá“ funkční alela [neboli forma] genu dominantní, a proto se u heterozygotů, kteří od jednoho rodiče zdědili „dobrou“ a od druhého rodiče „špatnou“ alelu, nemoc neprojeví, klinické problémy nastávají pouze u homozygotů, kteří získali nefunkční alely od obou rodičů.) Autozomální znamená, že znak není vázán na pohlavní chromozomy.

Rozšíření choroby. Pochází mutace Δ F508 z paleolitu?

Nemoc je rozšířena hlavně v Evropě a v Severní Americe mezi europoidní kavkazskou populací – postiženo je jedno z 2 000 až 4 000 živě narozených dětí. Příčinou choroby jsou změny v molekule CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR se u člověka nachází na 7. chromozomu a bylo popsáno již více než 400 různých mutací jeho DNA.

Nejčastější je delece kodonu pro aminokyselinu fenylalanin na 508. místě molekuly (Δ F508), která se vyskytuje v 70 – 90 % případů cystické fibrózy v severní Evropě a v Severní Americe a u 50 % nemocných ve středomořské oblasti.

Někteří vědci se na základě zeměpisného a etnického rozšíření Δ F508 a podle četnosti změn v některých intronech (intron je část genové DNA, která nekóduje danou bílkovinu) genu CFTR domnívají, že tato delece je velmi stará a že vznikla již před 52 000 lety v populaci geneticky odlišné od dnešních Evropanů, která byla nejspíše příbuzná dnešním Baskům.

Další změny genu nejsou tak časté a jsou více zeměpisně a etnicky omezené; české Kelty budou možná zajímat tzv. „keltské“ alely s mutacemi G551D a R117H, vyskytující se přibližně v oblasti, kam dříve zasahovalo keltské osídlení. Přítomnost alely s mutací G551D (záměna glycinu za kyselinu asparagovou na 551. místě) byla tedy prokázána nejen např.

v Irsku, Bretani, Walesu anebo ve Skotsku, ale i v České republice (nikoliv však už např. v Rusku).

Vědci se dosud neshodli na tom, proč jsou změny genu pro CFTR v europoidní populaci tak rozšířené. (Uvádí se, že jeden z 23 až 32 lidí je nositelem jedné „špatné“ alely.) Jednou z diskutovaných příčin je zvýhodnění heterozygotů. (Podobná situace je známa např. u srpkovité anemie, kde jsou heterozygoti nesoucí jednu alelu mutovaného hemoglobinu odolnější vůči malárii působené prvokem Plasmodium falciparum.) U cystické fibrózy se uvažuje o tom, že by heterozygoti mohli mít zvýšenou odolnost vůči choleře nebo bronchiálnímu astmatu, ale zde nejsou tyto teorie obecně přijímány.

Proč jsou nemocní s cystickou fibrózou citlivější k infekcím?

Mutace v genu CFTR vede ke změnám v přenosu chloridových iontů. Gen CFTR kóduje molekulu, která plní funkci chloridové pumpy závislé na cyklickém adenozinmonofosfátu (cAMP). Tato bílkovina se nachází v apikální (z latinského apex – nejvyšší bod) membráně buněk dýchacích cest a dalších buněk epiteliální tkáně.

Mutace může protein změnit tak, že vůbec neopustí endoplazmatické retikulum (soustavu kanálků v buňce) a do apikální membrány se nedostane (případ produktu genu s mutací Δ F508), anebo je bílkovina syntetizována normálně, ale vzhledem ke své změněné struktuře nemůže vázat cAMP (G551D).

Zvýšení hladiny cAMP v buňce vede ke zvýšené sekreci chloridů do dýchacích cest. Je změněn přenos solí, vody Na+ a dalších iontů, což má za následek nahromadění hlenu v plicích a v zažívacím ústrojí, snížení trávicí i absorpční schopnosti dvanáctníku vinou nedostatečnosti enzymů slinivky břišní, mužskou sterilitu a zvýšení obsahu solí v potu.

Nehledě na toto široké spektrum patologických změn je hlavní příčinou smrti poškození plic působené postupně různými chronickými infekcemi a záněty. Nejčastějšími patogeny jsou Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia. Není známo, jak zvýšená citlivost k infekcím souvisí s abnormální funkcí CFTR.

Předpokládá se, že změněná hladina iontů nějak ovlivňuje vlastnosti hlenové vrstvy a vede k její snížené schopnosti zbavit se vdechovaných mikroorganizmů.

Léčba. Antibiotika, rekombinantní DNáza, genová terapie. Myši, které trpí cystickou fibrózou

Nejběžnějším způsobem léčby je podávání antibiotik s cílem kontroly infekce. V USA a v některých rozvinutých evropských zemích je stále populárnější nový lék – rekombinantní DNáza (komerční název Pulmozyme), která snižuje tloušťku vrstvy s hlenem (sputum) v plicích pacienta.

Použití antibiotik zvýšilo délku života pacientů přibližně na 30 let. Rekombinantní DNáza zlepšuje funkce plic, ale vzhledem k poměrně krátké době podávání nelze zatím odhadnout vliv tohoto léku na délku života nemocných. Uvedené terapie však neléčí hlavní příčinu problému, kterou je vadný gen.

O to se pokoušejí přístupy genové terapie.

Roku 1989 se po dlouhém usilovném výzkumu mnoha vědců, jimž vycházely vstříc i rodiny pacientů, podařilo klonovat gen CFTR. Byl tak učiněn významný krok k lepší diagnostice i k účinnějším léčebným postupům.

Následovaly objevy mnoha různých mutací, studium funkce genu (viz výše) i vytvoření myších kmenů, které mají gen pro CFTR různým způsobem změněný. Některé z těchto kmenů trpí podobnými příznaky jako lidé postižení cystickou fibrózou, a tak bylo na těchto modelech možné studovat průběh infekcí a zkoušet genovou terapii.

Mutantní myši chované ve standardních podmínkách jsou ve srovnání s jinými kmeny ve zvýšené míře napadány nejméně dvěma z charakteristických CFpatogenů, S. aureus a B. cepacia. Nyní bude velice zajímavé sledovat výsledky studia infekcí nejčastějším z patogenů, P. aeruginosa.

Ačkoliv tento mikroorganizmus nenapadá plíce pacientů tak brzy jako S. aureus, je v pozdější fázi onemocnění detektován u 90 % pacientů. Vzhledem k existenci několika subtypů tohoto patogenu je však studium průběhu infekce značně složité.

Pokusy na myších vedly i k nečekanému překvapení. V lidské patologii se již dříve zjistilo, že se klinické příznaky mohou odlišovat i u jedinců se stejnou mutací v genu CFTR.

Příčina byla připisována vlivům prostředí. Nyní se ukazuje, že zde hraje úlohu i genetika.

Bylo totiž zjištěno, že funkce CFTR je ovlivňována nejméně jedním dalším genem, který se u člověka nachází pravděpodobně na 19. chromozomu.

Po testování na myších proběhlo a v současné době ještě probíhá několik klinických testů genové terapie CF. Byly použity 2 typy léčby: gen CFTR byl vnášen do buněk epitelu plicní tkáně v adenovirových vektorech a v kladně nabitých lipozomech.

Adenovirus, u primátů častá příčina infekcí horních cest dýchacích, je pro účely genové terapie „zkrocen“. Z jeho DNA jsou odstraněny geny potřebné pro replikaci a je do něho vklonován gen CFTR. Výhody použití těchto vektorů spočívají v tom, že adenovirus přirozeně infikuje buňky epitelu dýchacích cest a že účinnost přenosu genů je relativně vysoká. Tato léčba má však i své stinné stránky. Z neškodného adenovirového vektoru by mohl rekombinací vzniknout replikující se virus. Vlastní bílkoviny adenoviru jsou navíc dost imunogenní a mohou působit zánětlivou reakci (u několika pacientů se zánět skutečně projevil). Prakticky terapie probíhala tak, že gen CTFR v adenovirovém vektoru byl rozprašován do epitelu horních cest dýchacích. Výsledky byly povzbuzující pouze částečně a mnoho kliniků před tímto přístupem varuje. Vytvářejí se proto lepší vektory, kde se odstraňují adenovirové geny, indukující zánětlivou reakci, a zjišťují se optimální léčebná množství (doze) rekombinantního viru.

Buněčná membrána je záporně nabitá, a proto kladně nabité lipozomy usnadňují průnik DNA do buňky. Výhodou použití lipozomů je méně nežádoucích vedlejších účinků, nevýhodou je menší účinnost přenosu DNA.

Pokud byl gen CFTR vnesený do plazmidů podáván v kombinaci s lipozomy, bylo při nejvyšších použitých dávkách rekombinantních plazmidů patrné určité zlepšení klinického stavu pacientů.

I zde se dále pracuje na optimalizaci systému.

Uvažuje se i o jiných způsobech přenosu genů, jako je např. cílené směrování genu CFTR, navázaného na vhodný nosič, k receptorům na buňkách epitelu či použití vektorů na bázi parvovirů.

S vývojem účinnější léčby jistě poroste i naděje na úplné vyléčení této hrozné choroby. Anebo se alespoň podaří život pacientů ulehčit.

Onemocnění je charakterizováno mnohočetným orgánovým postižením. Jednotlivé orgány nejsou postiženy u všech pacientů stejně těžce. 10

Co je cystická fibróza – Klub cystické fibrózy z.s

Cystická fibróza (dříve také cystická fibrosa, mukoviscidóza, mukoviscidosa) je dědičně podmíněné onemocnění, které postihuje zejména dýchací a trávící ústrojí, ale i některé další orgány.

Cystická fibróza není nakažlivá, nemocný se s ní narodí a většinou během krátké doby (první měsíce či roky) se objeví její příznaky.

Cystická fibróza se projevuje opakovanými infekcemi dýchacích cest, které postupně způsobují poškození plic. Nemocní také špatně tráví potravu, protože jim nefunguje správně slinivka břišní, vylučující trávící enzymy. Častou komplikací je cukrovka, cirhóza jater, osteoporóza a další. CF také způsobuje neplodnost u mužů. U žen s CF závisí plodnost na celkovém zdravotním stavu.

Cystická fibróza se vyskytuje u jednoho z 2.500 – 4.000 narozených děti. Přes zlepšující se léčebné možnosti je cystická fibróza zatím stále nevyléčitelné onemocnění.

Kumulativní prevalence cystické fibrózy u novorozenců byla dle výsledků novorozeneckého laboratorního screeningového programu v ČR z roku 2014 1: 6888 narozených dětí.

Projevy cystické fibrózy

Při onemocnění cystickou fibrózou se v dýchacích cestách nemocným tvoří hustý hlen, ve kterém se dobře usídlují bakterie nebo nečistoty.

Nemocní CF mohou mít plíce osídleny bakteriemi specifickými pouze pro takto nemocné (pseudomonas aeruginosa, burkholderia cepacia). Na tyto bakterie špatně účinkují antibiotika a chronická infekce zhoršuje průběh celého onemocnění.

Nemocní se nesmí vzájemně stýkat, aby se těmito bakteriemi nenakazili.

Díky nesprávné funkci slinivky břišní nemocní s CF neprospívají, ačkoli hodně jedí. Enzymy lze dnes jednoduše dodávat v kapslích před jídlem. Přesto musí nemocní CF velmi vydatně jíst a doplňovat stravu vitamíny v tabletách.

Riziko u dítěte

Oba rodiče nemocného dítěte jsou zdravými nosiči genu způsobujícího CF. Riziko narození dítěte s CF je u každého těhotenství takového páru 25%. Každý zhruba 27. člověk v české populaci je zdravým nosičem mutace genu pro CF.

Jak se cystická fibróza diagnostikuje?

Cystická fibróza se diagnostikuje tzv. potním testem. Následně se diagnóza potvrzuje genetickým vyšetřením (odběrem krve a její DNA analýzou).

Budete mít zájem: Jáhly – ideální tip pro línou snídani

Jak probíhá léčba cystické fibrózy?

V současnosti je cystická fibróza na celém světě léčitelná, ale zatím nevyléčitelná. Cílem nejmodernější léčby je především zmenšení obtíží, které toto onemocnění přináší. Stav nemocných s CF se i přes intenzivní a náročnou každodenní léčbu s rostoucím věkem zhoršuje.

Léčba cystické fibrózy zahrnuje každodenní inhalace, následnou dechovou fyzioterapii a další cvičení, časté braní léků (zejména antibiotik) a vysokokalorickou stravu.

Při zhoršení zdravotního stavu je nutný pobyt v nemocnici a podávání vysokých dávek antibiotik do žíly, při zhoršeném dýchání i kyslíková terapie.

Nemocní docházejí na pravidelné kontroly do tzv. CF centra. V těchto pracovištích spolupracuje na léčbě CF tým odborníků. Největší Centra pro léčbu a diagnostiku CF jsou při FN Motol a FN Brno.

Jaké jsou vyhlídky pacientů s CF v současnosti?

Předpokládá se, že z diagnostikovaných pacientů vedených v pacientských registrech přežije polovina pacientů 38 let. V Kanadě je to nyní už 50.9 let (např.

v roce 1980 to bylo jen 12 let), v USA nyní více než 41 let (v roce 2000 to bylo 32 let), ve Velké Británii více než 43 let (např. v roce 2008 to bylo 38.8 roků).

Z těchto dat je vidět, že se předpokládaný věk přežití CF pacientů neustále rok od roku výrazně zvyšuje. Můžeme jen hádat, jak vysoká budou ta čísla za dalších 5-10 let?

Lékaři mají první účinný lék na cystickou fibrózu. Jeho vývoj však trval desítky let

Vědci oznámili přelomové výsledky na konferenci v Tennessee a současně je zveřejnili ve dvou studiích, které vyšly v prestižních odborných časopisech. Výsledky byly natolik přesvědčivé, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv tuto léčbu schválil o pět měsíců dříve.

Lék nazvaný Trikafta je založený na kombinaci tří léčiv. Podle autorů výzkumu by mohl pomoci až 90 procentům pacientů s touto chorobou – až doposud přitom dokázaly léky pomáhat vždy jen hrstce nemocných.

„Jsem nadšený,“ komentoval výsledky Francis Collins, ředitel amerického úřadu National Institute of Health – právě on byl součástí týmu, který roku 1989 objevil gen zodpovědný za vznik cystické fibrózy. „Před třiceti roky jsme doufali, že něco takového se stane – a konečně jsme toho dosáhli, přes spoustu potíží a překážek,“ uvedl vědec.

Šlo ale o desítky let pomalého a pečlivého výzkumu. Ten začal primárním výzkumem v univerzitním prostředí a poté pokračoval v soukromých společnostech a byl podporován také řadou soukromých dárců. S lékem, který z toho všecho vychází, nyní přišla společnost Vertex Pharmaceuticals – je to již její čtvrtý přípravek proti cystické fibróze.

Problém jménem cystická fibróza

Tato choroba postihuje ve Spojených státech asi 30 tisíc lidí, v Česku se každoročně s touto nemocí narodí jedno dítě z přibližně 2500 až 3000 narozených dětí, což je celkově okolo 40 až 50 dětí v populaci. Onemocnění je vrozené, způsobuje ho mutace genu, který produkuje protein CFTR. Typické jsou pro tuto nemoc záněty dýchacího ústrojí způsobené bakteriemi.

Léčba až doposud neexistovala v jiné formě než v ulevování od nejhorších symptomů – i to ale pomohlo natolik, že se výrazně zvýšil věk dožití s touto nemocí. Zatímco v 80. letech minulého století, když byl objeven gen, většina nemocných s touto chorobou umírala během dospívání, dnes se dožívají věku nad třicet let.

Lékaři doufají, že pokud bude Trikafta schválená i pro děti a dospívající, bude možné změnit cystickou fibrózu v „obyčejnou chronickou nemoc“, tedy něco podobného cukrovce. Zatím je lék schválený pro osoby starší dvanácti let – i pro ně je to ale přelom.

Podle deníku Washington Post už lékaři v USA řadě nemocných doporučují, aby se zamýšleli nad tím, co budou dělat v budoucnu – jde přitom o pacienty, kterým doposud ošetřující doporučovali, aby ani nezačínali studovat vysokou školu.

Jednou z prvních osob, která lék vyzkoušela, byla Sarah Carollová, osmadvacetiletá učitelka, která se k Trikaftě dostala v rámci klinických testů. Celý život žila v obavách, kdy se její stav začne zhoršovat, což povede k její smrti. Nemoc také omezovala její běžné aktivity – nedokázala už ani přejít chodbu, aniž by se nezadýchala.

Jenže trvalo jen několik dní od doby, co lék začala užívat, a lékaři konstatovali prudké zlepšení jejího stavu. Na začátku letošního října dokonce Carollová uběhla pětikilometrový závod.

Úspěšné hledání jehly v kupce sena

Zkombinovat tři léčiva dohromady může vypadat jednoduše, ale ve skutečnosti se jednalo o extrémně náročný výzkum. Jeho autoři ho přirovnávají k hledání jehly v kupce sena.

Účinnost prokázala klinická studie na 403 pacientech; její výsledky vyšly v odborném časopise New England Journal of Medicine. U starších pacientů, pro něž je zatím schválená, funguje tato léčba velice dobře v potlačování nových příznaků, ale není už schopná opravit škody, které během nemoci vznikly.

Pokud by byl ale lék schválený i pro děti, jak se to po nějaké době stalo u jiných léčiv od Vertexu, zabránil by vzniku těchto problémů u nich. „S léčbou, jako je tato, předpokládáme, že když s ní dítě začne včas, mohlo by vést normální život s běžnou délkou života,“ dodala Deepika Polineni z Kansaské univerzity, která se na výzkumu podílela.

Cystická fibróza: příznaky, léčba (mukoviscidóza)

Cystická fibróza je velmi vážné a i přes pokrokymedicíny v posledních letech nevyléčitelné onemocnění. Navíc jepoměrně časté, vyskytuje se v poměru jeden nemocný na 3000 narozených(1:3000)a vyskytuje se převážně u bílé rasy (asiaté a černošipostiženi téměř nejsou).

Onemocnění je způsobeno poruchou přenosu iontů a solí přesbuněčnou membránu. Tato porucha je způsobena genetickoumutací genu, který je za přenašeče zodpovědný.

Každý člověk má pro tento přenašeč dva geny, aby došlo k onemocnění,je třeba, aby oba geny byly „špatné“.

Udává se, ženositelem – přenašečem (přenašeč – nositel ječlověk, který sám není nemocný, tedy má „špatný“ pouze jeden zedvou genů)takové mutace je v naší populaci každý pětadvacátýčlověk.

Poruchy transportu přes membránu se nejvýrazněji projevují ve dvousystémech – dýchacím (postižení plic) atrávicím (postižení střeva).

Plíce zdravého člověka jsou tvořeny plicními sklípky(alveoly), které mají vnitřní vrstvu pokrytu výměškem (surfaktant). Tentohlen je docela řídký a jemný, napomáhá sklípkům pří roztahování azároveň umožňuje odkašlávání.

U nemocných s cystickou fibrózou jetento hlen nenormální – hustší, dýchání je proto pronemocné namáhavější. Druhým problémem je odstranění bakteriía prachových částeček. Ty nemohou být dostatečně rychle odstraněny apůsobí chronické infekce dýchacích cest ().

Opakované infekce způsobují poškození plic,které pak selhávají.

Nemoc se projevuje i v jiných systémech, produkce nenormálního -hustého hlenu může způsobit neprůchodnost střeva.

Orgány poškozené při cystické fibróze jsou tedyplíce, střevo, slinnéžlázy, slinivka a u mužů způsobuje cystickáfibróza neplodnost. I přes fakt, že sama nemocvyléčitelná není, dožívají se dnes pacienti i 3Oti let věku, což jeoproti dřívějším úmrtím v dětském věku velký úspěch a dá seočekávat prodlužování věku pacientů.

Rizikové faktory cystické fibrózy

Riziko je spojené hlavně s tím, když jeden z rodičů jepřenašeč zmutovaného genu (má jeden gen z genového páruzmutovaný, on sám pak využívá zdravý gen, takže není nemocný).V takovém případě totiž hrozí 50 ti % pravděpodobnost, že předášpatný gen svému dítěti. Pokud dítě potom dostane i od druhého rodičezmutovaný gen, onemocní – bude totiž mít oba geny „špatné“.

Prevence cystické fibrózy

Jediná prevence je ve sledování novorozence. Miminka, u kterýchse předpokládá toto onemocnění, jsou testována. Dělá se jim testpotu a genetické vyšetření.

Testování potu se provádí pomocí léčby, která vyvolávápocení (pilokarpie). Pot je pak testován na nadměrný obsahchloridů a sodíku, protože právě zvýšený obsah těchto dvou látek jejedním ze symptomů, které je možné rychle a snadno ověřit.

Další možností je otestování párů na genové mutace, kterécystickou fibrózu způsobují. Testováni jsou nejdříve rodiče (někdy pouzejeden). Pouze, pokud se mutace potvrdí u obou rodičů, je možné testovatzárodek.

Pozitivně testovaní rodiče mají možnost oplodnění in vitro(„ve zkumavce). Embryo je před tím, než se umístí do dělohy, testovánona přítomnost genů způsobující cystickou fibrózu. Pokud je přítomnostobou genů prokázána, je vyřazeno a celá procedura se opakuje.

Čeká se pakna kombinaci genů, kdy jeden nebo oba rodiče přenesou „zdravé“varianty genu.

Příznaky a projevy cystické fibrózy

Nejvýznamnějším projevem cystické fibrózy jsou bezesporu velmičasté infekce dýchacích cest. Onemocnění je tedy častoprovázeno neustupujícím kašlem.

Tyto opakované infekcezpůsobují velká poškození plicní tkáně, která mohou končitselháním plic a následně smrtí.

Z poškození tkáně se můževyvinout i pneumotorax (vzduch v dutině hrudní), vzduch se dohrudní dutiny dostane proděravělou plicní tkání.

Příznak, který je často využíván při diagnostice cystické fibrózy,je obsah sodíku a chlóruv potu a slinách.

Toto onemocnění ovlivňuje celý organismus.Kromě plic zasahuje i do funkce slinivky, střeva (zácpy aprůjmy), endokrinních orgánů a u muže způsobujeneplodnost.

Nemocný dosahuje menšího vzrůstu, obvykle se u nějobjevují i tzv. paličkovité prsty.

U miminek se setkáváme se zvětšení jater,sleziny a pomalým přibýváním na váze. Malý přírůstváhy je pozorován i u starších nemocných, je to dáno zhoršenýmvstřebáváním přes střevní stěnu.

Léčba cystické fibrózy

Vzhledem k tomu, že samo onemocnění je nevyléčitelné, jedinou cestouochrany nemocného je prevence.

Budete mít zájem: Kyselina gama-linolenová (GLA) a její vliv na zdraví – na co je dobrá?

Jde hlavně o pravidelnou inhalaci a dechovourehabilitaci. Cvičení zlepšuje průchodnost dýchacích cest a spoluse zřeďováním a očišťováním plicního hlenu při inhalaci umožňujeočištění dýchacích cest a snížení rizika infekce.Pokud je postižení již vážné, dostane pacient domů kyslíkovou láhev.Tato metoda se jmenuje – terapie kyslíkem.

Pokud ale přece jen k infekci dojde, je třeba ji co nejdříve potlačitvysokými dávkami antibiotik, které se podávajíintravenózně (do žíly).Krajní možností léčby je pak transplantace plic.

Vzhledem k tomu, že je postižena i slinivka, je nutné nahradit některétrávící enzymy léky, stejně tak, jako léčit diabetes inzulinem.

Zhoršení propustnosti střevní stěny musí být kompenzováno zvýšenýmpříjmem vitamínů.

Komplikace cystické fibrózy

Komplikace vyplývají z toho, které orgány jsou postiženy. Jsou točastá plicní onemocnění, onemocnění srdce, střeva, slinivky a slinnýchžláz nebo onemocnění endokrinního původu.

Nemocní také mají problémy se vstřebáváním živin a vitamínů, protojsou velmi hubení a můžou trpět různými poruchamiz nedostatku vitamínů (avitaminózy).

Dlouhodobé infekce oslabují organismus, který se vyčerpává a snadnějipodléhá různým chorobám.

Diskuse

Cystickáfibróza příznaky
Mámdítě s cystickou fibrózou

Další názvy: mukoviscidóza, CF

Cystická fibróza (CF) je u bělochů nejčastější smrtelné onemocnění, podmíněné geneticky, které se vyskytuje asi u 2 z každých 2400 živě narozených dětí. Při CF jsou poškozeny především plíce a střevní trakt.

Příčinou poškození jsou chyby v regulaci vstupu chloridů a sodíku do buněk, a výstupu z nich: pro poruchu příslušného genu se netvoří bílkovina, která je pro správnou funkci „chloridového kanálu“ ve stěnách buněk nezbytná.

Důsledkem je nadměrná vazkost (viskozita) hlenu, vylučovaného slizničními žlázkami, je narušena očišťovací činnost řasínkových buněk sliznice dýchacích cest, a vzniká řada poruch i v dalších orgánech (např. ucpání vývodu slinivky břišní aj.).

Onemocnění se stále ještě nedá rutinně léčit odstraněním příčiny.

Přesto v posledních letech mnohonásobně stoupla životní úroveň pacientů s CF. Zatímco ještě zhruba před 20 lety se pacienti nedožívali vyššího než dětského věku, daří se dnes při správné léčbě prodloužit jejich život až do dospělosti (do 30-40 let i déle).

CF je autosomálně-recesivně dědičná choroba. Defekt se podařilo lokalizovat na chromosomu 7. Odpovídající poruchu genu má asi 5% obyvatelstva, ale to neznamená, že se choroba nutně musí projevit – neboť porušený gen není děděn dominantně, nýbrž recesivně.

Například trpí-li otec touto nemocí, ale matka je zdravá (a nenese v sobě recesevní gen), bude i narozené dítě zdravé. V případě, že otec i matka v sobě nesou recesivní gen, dítě onemocní s pravděpodobností od 1 do 4.

Zpravidla se dají genové defekty plodu zjistit již před porodem.

Důležité funkce těla jsou následkem nedostatečné činnosti žláz porušeny. V dýchacích cestách se hromadí hlen. Sliznice nemůže odstranit bakterie, které se do dýchacích cest neustále dostávají ze vzduchu, pomnožují se zde a vyvolávají zánět. Polovina pacientů má chronický kašel, příznaky rozsáhlého postižení plic, těžce dýchají, trpí opakovanými infekcemi dýchacího ústrojí. Zánětem jsou často zasaženy i vedlejší nosní dutiny. Slinivka břišní tvoří enzymy nezbytné pro trávení bílkovin a tuků. Ale protože její vývod je ucpaný hustým hlenem, enzymů je ve střevě nedostatek. Pacienti trpí velkým hladem a hodně jedí, ale na váze nepřibývají: většina bílkovin a tuků zůstane nestrávena a je vyloučena se stolicí. Trávicí enzymy, které jsou za normálních okolností trvale slinivkou břišní produkovány, rozkládají tuky a bílkoviny. Teprve díky těmto enzymům mohou být tyto dvě důležité složky potravy využity. U mukoviscidózních pacientů ovšem převládá nedostatek těchto enzymů, protože jsou žlázy ucpány.

Následek: pacienti trpí velikým hladem, ovšem nepřibývají – většina tuků a bílkovin je ve velkém množství nestrávena opět vyloučena stolicí.

Potní žlázy vylučují tekutinu, ve které je mnohem více soli než je obvyklé. V důsledku toho je pokožka stále cítit solí. Velkým nebezpečím je každá horečka, při které se nemocný silně potí.

Tělo pacientů s CF pak ztrácí i poslední zbytky potřebných minerálů.

Životně důležité orgány dýchání, trávení a látkové výměny jsou postupem doby vazkým sekretem stále více a více poškozovány. Nejvýznamnější příznaky jsou způsobeny poškozením plic, v kterých probíhá chronický bakteriální zánět. Pacient dýchá stále obtížněji, protože celé úseky plic jsou zaplněny zánětlivým výpotkem a ztrácejí vzdušnost. Plicní onemocnění a jeho komplikace jsou příčinou smrti u více než 95% pacientů s CF. Plíce zanesené vazkým hlenem nutí srdce pracovat podstatně více než normálně. Po letech může být tato zátěž tak vysoká, že pacienta může před jistou smrtí ochránit pouze transplantace srdce a plic.

Játra jsou ohrožena hrozícím ucpáním žlučovodů, které může způsobit cirhózu jater.

V rodinách, kde se již CF vyskytla, je v rámci prenatální péče vhodné provést genetické vyšetření: již před porodem se dá zjistit, zda má plod poruchu genu, která vede ke vzniku CF. Již krátce po porodu se dají na dítěti pozorovat první známky onemocnění: první stolice, mekonium, je velmi hustá a je proto velice pomalu a obtížně vylučována. Může vzniknout částečné nebo úplné uzavření (ucpání) střeva, které si vynutí chirurgický zákrok. Dítě jen pomalu zvyšuje váhu, protože bílkoviny a tuky nejsou dostatečně tráveny. Jako následek nedostatečné výživy se může projevit šeroslepost, chudokrevnost a poruchy srážlivosti krve.

Při podezření na CF je již 24 hodin po narození dítěte provedeno vyšetření potu: pro CF je typické velké zvýšení obsahu soli v potu. Později je sledována funkce plic (zánět, obsah bakterií ve vykašlávaném hlenu atd.), slinivky břišní (sleduje se obsah trávicích enzymů ve střevě), případně dalších orgánů. Cílem je zjistit rozsah onemocnění a rozhodnout o nejvhodnější léčbě.

Léčba cílená na odstranění příčiny nemoci (náhrada chybného genu normálním) je zatím ve fázi výzkumu. V každém případě ale může být pozitivně ovlivněn rozsah symptomů.

Žaludek a střevo:

Obzvláštní pozornost si vyžaduje strava. Tuky a bílkoviny jsou tělem velice špatně vstřebávány, protože enzymy tvořené ve slinivce břišní nedosáhnou svého cíle a nedostanou se do střeva. Tyto enzymy proto musí být dodávány (jako dražé nebo tobolky).

Nicméně pacient by měl stále dávat pozor na to, aby měl dostatečný přísun tuků, bílkovin, ale i minerálů a vitamínů, daleko více než zdravý člověk.

U dětí musí být občas potrava dodávána žaludeční sondou, protože dostatečná výživa (která vyrovnává nemocí způsobené ztráty) patří k nejdůležitějším léčebným opatřením.

Plíce:

Rozvoji onemocnění plic brání především dechová cvičení a uvolňování dýchacích cest od hlenu .

Teprve na druhém místě jsou léky, které pomáhají uvolňování a odtransportování hlenu z průdušek a plic (mukolytika), jejichž význam je podpůrný.

Základem léčby jsou antibiotika, která potlačují úporný zánět vyvolávaný bakteriemi (nejčastěji pseudomonádami). Při akutním zhoršení dýchacích potíží lze užít kortikosteroidy, případně bronchodilatátory.

V těžkých stádiích, kdy je postižení plic, srdce nebo ledvin veliké, pomůže již jen transplantace orgánu.

Moje žena je těhotná, já trpím cystickou fibrózou. V rodině mé ženy také touto nemocí někdo trpí. Jak vysoké je riziko pro naše dítě, že bude také nemocné? Pravděpodobně v sobě oba nesete recesivní gen.

Čistě statisticky viděno může onemocnět každé čtvrté narozené dítě, jehož oba rodiče nesou recesivní gen.

Každopádně můžete již v době těhotenství dát provést genetické vyšetření, které přítomnost choroby u dítěte potvrdí nebo vyloučí.

Jak dojde k ucpání žláz v těle? Příčina leží v tom, že bílkovina, která řídí transport chlóru a nátria do buněk, je produkována v nedostatečném množství nebo není plně funkční.

Proto má buňka nedostatek iontů, a tím i vody, a sekrety jsou příliš vazké, nebo dokdonce tuhé. V tzv.

exokrinních žlazách (žlázy se zevní sekrecí) hustý hlen ucpává vývody, kterými jsou produkty žlaz normálně vylučovány.

Jaké léky jsou při cystické fibróze užívány a jak působí? Proti ucpávání žláz se bohužel nedá nic dělat. Mohou být ale zmírněny následky.

Trávicí enzymy se nedostanou ze slinivky břišní do tenkého střeva, proto musí být dodávány v podobě léků, většinou v tabletách. Díky tomu je umožněno vstřebávání tuků a bílkovin. V průduškách se ukládá vazký sekret, který je možné uvolnit mukolytiky.

Zánět průdušek je tlumen kortikosteroidy, bakteriální infekce, které jsou hlavní příčinou zánětu, se potlačují antibiotiky.

Česká iniciativa pro astma

Protože vzniká často mnoho dohadů a nejasností, požádali jsme o zasvěcenou informaci odborníka – lékařku MUDr. Janu Bartošovou, která se respiračními potížemi u dětí zabývá již téměř 15 let a která patří mezi naše nejzkušenější odborníky v oblasti těžkých chronických postižení dýchání u dětí. MUDr. Bartošová pracovala dlouhá léta na 2. dětské klinice FN Motol v Praze, především na oddělení respiračním a v pražském centru pro péči o děti s cystickou fibrózou.

Jak je to tedy s astmatem a jinými, dokonce těžšími onemocněními dýchacích cest u dětí, mezi která se řadí např. cystická fibróza?

Astma je chronické zánětlivé onemocnění průdušek alergického původu, které se projevuje zúžením průsvitu průdušek. To nemocný pociťuje jako zvýšený odpor při dýchání.

Nemocný má ztížené dýchání (trpí dušností), dochází u něj k prodloužení výdechu, při dýchání mohou být slyšet více či méně hlasité pískoty.

Někdy může nemocný pouze pociťovat dráždění ke kašli nebo může mít pocit zahlenění či tíže na hrudi.

Budete mít zájem: Péče o jizvu – jak pečovat o jizvy, aby z nich zůstaly jen stěží patrné čárky?

I jiná onemocnění než astma mohou být provázena příznaky, jako je dušnost, kašel a pískoty při dýchání. Proto v případě, že u nemocných nedochází k jednoznačnému ústupu obtíží po protiastmatické léčbě (především nereagují-li na podání léků uvolňujících průdušky rychlou úlevou od obtíží), je třeba mít tato onemocnění na paměti a nemocné vhodně vyšetřit.

Výskyt potíží mívá určité věkové odlišnosti. U dětí do 2 let může pískání při dýchání doprovázet běžná infekční virová onemocnění se zánětem průdušnice a průdušek (tracheobronchitis) a průdušinek (bronchiolitis).

Řidčeji se pískání může objevovat u onemocnění postihujících velké cesty dýchací, jako je vdechnutí cizího tělesa, porucha funkce hlasivek, útlak dýchacích cest při vrozené vadě velkých cév či srdce, kdy se může tvořit utlačující cévní prstenec, čímž dochází k významnému zúžení průdušnice.

Obtíže podobné astmatu se mohou objevit vzácněji i u jiných onemocnění, která postihují cesty dýchací.

Patří mezi ně bronchopulmonální dysplazie (poškození drobných dýchacích cest u nedonošených dětí, které potřebují intenzivní péči s mechanickou podporou dýchání), porucha funkce čisticích řasinkových buněk v dýchacích cestách a také nízká hladina některých enzymů zajišťujících rovnováhu v dýchacích cestách (deficit alfa1-antitrypsinu). Tyto obtíže se objevují někdy i u nemocných s poruchou imunity, kteří trpí opakovanými záněty plic, a s velmi závažnými důsledky i u nemocných s cystickou fibrózou.

Velmi často se zúžení průdušek s následným pískáním může objevit u gastroezofageálního refluxu (tj. stavu, při kterém se část obsahu žaludku vrací do jícnu).

U dospělých se obtíže podobné astmatu mohou vyskytnout u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), u městnavého srdečního selhání s otokem plic, u gastroezofageálního refluxu, u mechanické obstrukce průdušek (např.

zvětšenou uzlinou nebo nádorem), u poruchy funkce hlasivek, při plicní embolii (kdy se část krevní sraženiny krví dostane do plic, kde uzavře plicní cévy a brání toku krve do plic), u plicních infiltrátů s eozinofilií a při užívání léku s ACE inhibitory (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu).

Astmatické projevy zhoršuje i podání betablokátorů, tj. léků používaných v léčbě vysokého krevního tlaku nebo poruch srdečního rytmu.

K onemocněním, jež mohou mít podobné příznaky jako astma, patří i nejčastější závažné dědičně přenášené onemocnění – cystická fibróza (CF). Je to nemoc, která se vyskytuje u jednoho z 2500–3000 novorozenců, každý rok se tedy v ČR narodí cca 40 dětí s CF.

Toto onemocnění je vrozené, nelze je získat až v průběhu života. Projevuje se jen u těch dětí, které zdědí gen pro cystickou fibrózu od obou rodičů. První příznaky onemocnění se většinou objevují již v prvním roce života dítěte, ale někdy se mohou objevit později, dokonce až v dospělosti.

Tyto příznaky také nemusejí být z počátku zcela typické.

Od roku 2010 je v České republice zaveden novorozencký screening tohoto onemocnění. Tím se významně zlepšila diagnostika a snížil se věk při záchytu do časného období života. Screening je ovšem vždy jen metoda s určitou hranicí spolehlivosti a je proto třeba na cysticlkou fibrózu myslet i u dítěte, které má podezřelé příznaky, přesto, že screening by negativní.

Jaké jsou hlavní příznaky cystické fibrózy a čeho by si tedy měli rodiče a praktičtí lékaři u dětí všímat?

CF se projevuje typicky opakovanými infekcemi dýchacích cest a u většiny nemocných i poruchou trávení a neprospíváním.
Postižení dýchacích cest

Podstatou CF je porucha transportu vody a solí chloridovým kanálem na povrchu buněčných obalů, v jejímž důsledku dochází k tvorbě výrazně hustého hlenu na stěnách dýchacích cest. Ten brání pohybu řasinek, které běžně pomáhají odstraňovat nečistoty z dýchacích cest.

V dýchacích cestách se proto snadno usídlí kolonie různých bakterií, a dochází tak k rozvoji infekcí a k zánětlivým změnám dýchacích cest. Infekce dýchacích cest se opakují a nezřídka mohou přejít až v infekci chronickou. Infekce a záněty mohou postihovat také vedlejší dutiny nosní (sinusitidy), průdušky (bronchitidy), plíce (pneumonie).

Zánětlivé změny postupně působí zúžení (obstrukci) dýchacích cest a následně i jejich nevratné změny, které se projevují rozvojem dechové nedostatečnosti. Infekce však často nevzplanou náhle, ale „probouzejí se“ pozvolna a většinou je provázejí jen mírné teploty (do 38 °C).

Vyšetření funkce plic (spirometrie) může vykazovat velmi podobné změny jako u astmatu, tzv. obstrukční křivku, avšak po podání protiastmatického úlevového léku nedochází k významnějšímu zlepšení.

Abychom předešli rozvoji nevratného plicního postižení, je potřebné odhalit toto onemocnění co nejdříve, infekcím dýchacích cest předcházet a velmi intenzivně je léčit, a to nejen antibiotiky. U nemocných s CF se vyskytují infekce bakteriemi, které se u zdravých prakticky nevyskytují, jako např. Pseudomonas aeruginosa.

Mezi projevy postižení dýchacích cest patří kašel (dráždivý nebo s vykašláváním hlenu), zrychlené, ztížené dýchání, hvízdání, pískoty v poslechovém nálezu.

Postupně se může rozvíjet vyklenování hrudníku do soudkovitého tvaru (zvětšení předozadního průměru hrudníku) v důsledku zadržování vzduchu v dýchacích cestách při jejich zúžení.

Dále se také může objevit zvláštní paličkovitý tvar prstů, kdy jsou poslední články prstů na rukou a nohou rozšířené a nehty mají tvar klenutých hodinových sklíček.

Postižení trávicího ústrojí

Příznaky neprospívání, které jsou podmíněny poruchou trávení, jsou přítomny u 80 – 85 % nemocných s CF. U některých z nich se mohou příznaky objevit až v průběhu života. Jejich příčinou je nedostatečné zpracování potravy v trávicím traktu. To je způsobeno tím, že se ze slinivky břišní do střev dostává pouze malé množství trávicích enzymů.

U nemocného se mohou objevit následující příznaky

nedostatečné přibývání na váze a poruchy růstu v dětském věku (většinou při dobré chuti k jídlu),

velké břicho a relativně tenké končetiny,
objemná páchnoucí stolice, plynatost,
bolesti břicha,

vyhřeznutí konečníku (prolaps rekta).

Nápadným příznakem, kterého si často všimnou rodiče, když své děťátko políbí, je výrazně slaný pot. Za horka nemocní dokonce často mívají na čele bílé krystalky soli z vyloučeného potu.

Pro potvrzení či vyloučení CF je nezbytně nutné provést potní test – vyšetření chloridů v potu (pro CF jsou typické hodnoty nad 60 mmol/l, hodnoty mezi 30 mmol/l a 60 mmol/l ale CF spolehlivě nevylučují). Test se provádí ambulantně sběrem potu na předloktí. Je to nebolestivé vyšetření, které trvá asi ¾ hodiny. Pokud je tento test pozitivní a nemocný má klinické příznaky, potvrzuje se ještě diagnóza vyšetřením genu CF z krve.

Jak tedy spolehlivě odlišit toto závažné, ale ve srovnání s astmatem daleko méně časté onemocnění, které však může mít jednotlivé příznaky podobné jako astma?

Významným vodítkem pro podezření na CF je, pokud nemocné dítě kromě opakovaných infekcí dýchacích cest současně špatně přibývá na váze.

Je však třeba vědět, že ani dobré prospívání diagnózu CF nevylučuje, protože až u 15 % nemocných funguje slinivka břišní normálně, a dokonce i při její poruše mohou nemocní zvýšeným příjmem potravy poruchu vyrovnávat.

Na rozdíl od astmatu pacienti s CF většinou nereagují jasným zlepšením stavu na úlevové protiastmatické léky ani na jiná antiastmatika. Kašel se opakovaně vrací, trvá týdny až měsíce a je na rozdíl od astmatu daleko častěji vlhký s vykašláváním zánětlivého žlutozeleného hlenu.

Obtíže s dušností, pískáním a kašlem se neobjevují záchvatovitě jako u astmatu, ale mají spíše dlouhodobější charakter, i když kašel se může v určitou denní dobu (nejčastěji v noci a ráno) zhoršovat. Nápadné je také, že nemocný často nemá jasně pozitivní rodinnou alergickou zátěž a nemívá ani jiné projevy alergie. Jsou ale pochopitelně i nemocní s CF, kteří mají současně astma.

U nemocných s CF v laboratorních nálezech často dominují zvýšené protilátky IgM a G (oproti astmatu, kdy bývají zvýšené IgE protilátky).

V rentgenovém snímku plic jsou u CF daleko častěji přítomny významné odchylky od normy např. v podobě hnisem vyplněných výdutí průdušek (bronchiektázie), splasknutí neboli nevzdušnost části plíce (atelektáza), zánětlivé infiltráty a známky zvýšeného zadržování vzduchu v plicích (známky hyperinflace).

Nemocné s CF trápí časté záněty vedlejších nosních dutin (sinusitidy) s opakovanou nebo trvalou rýmou většinou zánětlivého charakteru (žlutozelená barva hlenu). Na rentgenovém snímku dutin mívají chronické zánětlivé změny (projeví se zastíněním).

Častěji než u astmatu se vytváří v dutině nosní polypy (výběžky zduřelé nosní sliznice), a to v důsledku chronického zánětu nosní sliznice. Na CF by se mělo myslet i při opakovaných infekcích stejnými bakteriemi jako např.

Haemofilus influenzae, Staphylococcus aureus, ale zvláště při výskytu infekce Pseudomonas aeruginosa. Proto pokud nemocný dlouhodobě vykašlává hlen, je potřeba, aby byl tento hlen mikrobiologicky opakovaně testován.

Současné možnosti diagnostiky a léčby významně zlepšily kvalitu života nemocných s cystickou fibrózou a umožňují jim nesrovnatelně lepší a delší život, než tomu bylo dříve. Vývoj medicíny již přinesl dokonce několik zcela nových léků, které dovedou onemocnění u některých vybraných typů onemocnění velmi příznivě ovlivnit.

Je velmi pravděpodobné, že dnešní děti s cystickou fibrózou zažijí i další vývoj medicíny a dočkají se i doby, kdy medicína bude schopně tuto nemoc zcela zvládnout.

Aby však dnešní pacienti mohli z pokroků medicíny mít prospěch, je třeba, aby byla již dnes jejich nemoc včas zachycena a aby u nich byly co nejdříve využity všechny možnosti moderní péče.

Ptal se Petr Pohunek