Genová terapie – co je to a kdy může pomoci?

S pojmem „civilizační choroba‘ jsme se pravděpodobně všichni setkali. Souhrnně se tímto termínem označuje velká skupina různých chorob, jako jsou třeba akné, osteoporóza, deprese, ale také obesita nebo alkoholismus.

Co mají tyto choroby společného? Jejich masové rozšíření sebou přináší moderní doba a životní styl. Protože řada těchto chorob je velmi obtížně léčitelná stávajícími postupy, snaží se vědci najít moderní způsob, jak jim předcházet, případně je léčit.

Co se nabízí? Genové terapie.

Genová terapie – co je to a kdy může pomoci?

Princip genové terapie je jednoduchý. Do těla pacienta je vpraven „nový‘ gen. Ten může nahradit gen „nefungující‘ a nebo si podle „nového‘ genu tělo vytvoří lék, který nemoc vyléčí.

Původně měla tedy genová terapie představovat nástroj v boji proti dědičným chorobám, kdy se poškozený gen nahradí genem zdravým, ale pomocí vnesením genu lze léčit i rakovinu a další závažné choroby.

A do seznamu chorob, které by se mohly léčit pomocí genové terapie se pomalu připisují i některé civilizační choroby.

Terapie epidemie 21. století – osteoporózy

Osteoporóza je nemoc, kterou trpí velké množství lidí. Někteří odborníci ji proto dokonce nazývají epidemií 21. století. Jak osteoporóza vzniká? Kost je tvořena měkkou bílkovinnou tkání, která je zpevněna minerálem fosforečnanem vápenatým. V mládí se nová kostní hmota tvoří rychleji a kostní hmoty tedy přibývá. Po 35. roce věku však dochází k urychlení odbourávání kosti na úkor novotvorby, a kostní hmoty v těle člověka tedy postupně ubývá. V momentě, kdy se množství kostní hmoty sníží pod fyziologickou hranici, nazývá se tento stav osteoporózou. Jedná se o velmi zákeřnou a „tichou nemoc‘, která se může poprvé projevit až téměř fatálně – zlomeninou obratle, zápěstí nebo krčku stehenní kosti. Ke zlomení oslabené kosti stačí často jen malý náraz nebo tlak, takže pacient si mnohdy ani neuvědomí, co vlastněn zlomeninu zapříčinilo.Nemoc trápí v České republice asi 600 tisíc lidí. Účinně se tradiční terapií léčí pouze necelých 10 % pacientů. Genová terapie – co je to a kdy může pomoci? Genová terapie – co je to a kdy může pomoci?

Průřez zdravou kostí ( nahoře) a kostí postiženou s osteoporózou (dole)

Proto se vědci pokouší vyvinout léčbu novou, která by v ideálním případě bránila samotnému vzniku problému. Nabízí se genová terapie. Tímto směrem se vydal například výzkumný tým profesora P.J. Kostenuika. Ten se zaměřil na protein osteoprotegerin. Tato bílkovina bráni vstřebávání kostní tkáně a tím i vzniku osteoporózy.

Ve svých experimentech podali laboratorním myším trpícím osteoporózou pomocí adenoasociovaného viru v roli genového vektoru gen kódující protein osteoprotegerin. Pokusná terapie byla úspěšná aniž by došlo k poškození jater, kterého se vědci nejvíce obávali.

Zdá se tedy, že genetické terapii osteoporózy se slibně otevírají dveře.

Naprosto jinou cestou se vydali vědci z Baylor College of Medicine v Houstonu a z Texas A&M University. Jejich způsob léčby osteoporózy sice není genetickou terapií, nicméně geny do něj zapojeny jsou. Američtí vědci otevřeli zcela novou možnost, jak obohatit lidský jídelníček o snadno dostupný vápník, který je při léčbě a prevenci osteoporózy klíčový.

Metodami genového inženýrství pozměnili gen sCAX1, který kóduje bílkovinu důležitou pro transport vápníku a jeho ukládání v rostlinných pletivech. Tento gen vnesli do dědičné informace mrkve. Už pokusy na myších dopadly velmi povzbudivě, protože myši živené touto mrkví absorbovaly s potravou dvakrát více vápníku než myši krmené obyčejnou mrkví.

Podobně dopadly i pokusy na lidských dobrovolnících. Absorpce vápníku z geneticky modifikované mrkve byla o 41% vyšší. Výsledky této studie zveřejnil přední vědecký časopis Proceedings of the National Academy of Sciences. Denní potřeba vápníku je 1000 miligramu.

Stogramová porce geneticky modifikované mrkve obsahuje 60 miligramů tohoto prvku, který se absorbuje v lidském trávícím traktu ze 42%. Z toho je zřejmé, že samotná geneticky modifikovaná mrkev může nedostatek vápníku v potravě vyřešit jen částečně.

Vedoucí týmu Jay Morris z Baylor College of Medicine je přesvědčen, že modifikace vápníkového transportéru sCAX1 je schůdná i u dalších druhů zeleniny a ovoce. „Jídelníček, který by obsahoval takové druhy ovoce a zeleniny by měl skutečně značný význam na prevenci osteoporózy,‘ říká Morris.

Genetická terapie metly lidstva – alkoholismu

Alkoholismus je jednou z nejhorších a bohužel také nejčastějších závislostí, se kterou se můžeme setkat. Není bez zajímavosti, že náchylnost k drogám a tedy i alkoholu je geneticky dána a to nejen u lidí ale také u zvířat.

Toho se pokouší využít Panayotis Thanos, vedoucím výzkumného týmu, který se léčbou alkoholismu dlouhodobě zabývá. Pro své pokusy si vybral potkany, kteří jsou obdobně jako někteří lidé, k alkoholismu geneticky náchylní.

Tato geneticky zatížená zvířata, bez jakéhokoli tréninku, pokud mají možnost volby mezi pitím vody a vody s etanolem, rozhodují se pro roztok etanolu. Denně tak zkonzumují i více než 5 gramů alkoholu na jeden kg své hmotnosti.

To je dávka, která u člověka odpovídá pití téměř jednoho litru tvrdé lihoviny za den. U potkanů, kteří nejsou geneticky náchylní, je spotřeba alkoholu jen 1 gram za den. Jedná se tedy o potkany – alkoholiky.

Thanosův tým se pokusil zvířata ošetřit vnesením genu, který posílil hladinu mozkového receptoru pro dopamin. Dopamin je chemická látka, která je důležitá pro přenos pocitů při kterých se cítíme příjemně a o níž se ví, že hraje úlohu při vzniku návyků. Vědecký tým vnesl do buňky gen, který zajistil, že buňka začala ve větší míře tvořit receptor D2.

Tento receptor je protein, jehož nedostatek se projevuje při vzniku závislosti na alkoholu. Jeho nízká hladina v mozku předurčuje některé lidi k návykovému chování a to nejen k alkoholu, ale i k jiným drogám.

Proto také Thanosův tým ke svým pokusům zvolil potkany, kteří měli ve srovnání s geneticky normální populací potkanů, o 20 až 25% nižší hladiny dopaminového D2 receptoru. K vpravení příslušného genu do buňky využili metodu zvanou „trojský kůň‘, kdy jako vektor, který dopravil do mozkových buněk příslušnou genovou sekvenci využili neškodný virus.

Gen pro tvorbu D2 vnesli výzkumníci nejdříve do genetické informace viru. Takto upraveným virem infikovali mozek potkanů a to v místě zvaném nukleus accumbens, což je místo odkud se spouštějí děje nazývané kaskáda libosti a která závisí právě na dopaminu.

Úvaha, že virus, tím jak bude infikovat buňky, vnese do nich genetickou informaci pro tvorbu tvorbu D2 receptoru a buňky samy začnou tvořit dostatek proteinového receptoru D2 se ukázala být správnou. Na zvířatech šlo pozorovat jak pokles konzumace alkoholu, tak další jevy dokládající že genová terapie byla úspěšná.

Pokus byl úspěšný, protože potkanům alkoholikům se po jejich genové léčbě, snížily choutky na alkohol o 37%. Celková spotřeba alkoholu u nich klesla na polovinu.

Spotřeba alkoholu klesla i u skupiny potkanů, kteří nejsou geneticky náchylní k alkoholismu, ale u nich pokles konzumace alkoholu nebyl tak razantní. Největší pokles chuti na „panáka‘ byl u potkanů během prvních několika dnů po ošetření.

Bohužel se ale chuť na alkohol potkanům časem vrací a dvacátý den po zákroku již znovu konzumují svojí původní dávku.

Problémem je, že léčba je jen dočasná, ale i to se tým Thanose chystá překonat. Krátký efekt blahodárného působení infekce chtějí nyní vědci eliminovat tím, že k přenosu do buňky použijí jiného trojského koně – měl by jím tentokrát být virus, který by zaručoval dlouhodobější infekci, tedy takový virus, který by nebyl obranným imunitním aparátem tak rychle zdolán.

S geny i na depresy

Deprese je závažná duševní porucha projevující se dlouhodobě pokleslými náladami jedince. Má skličující charakter, subjekt upadá do trudnomyslných úvah a světa nazírání. Tolik o této snad nejznámější psychické nemoci hovoří encyklopedie.

Depresi není radno podceňovat, jedná se o rozšířenou chorobu. Podle některých výzkumů například depresí v určitém životním období prošlo až 13% Američanů. To je alarmující zjištění a proto se vědci snaží této složité a nebezpečné chorobě přijít na kloub.

A jedním z nabízejících se způsobů léčby je – jak jinak – genetická terapie.

První výzkumnou skupinou, které se podařilo pomocí genetické terapie léčit depresi byl tým profesora Guya Debonnela z McGill Univesity. Ten původně depresivním myším odebral gen označovaný TREK – 1.

Poté co byl tento gen „vymazán‘ nevykazovaly myši depresivní chování v žádném z pěti standardních testů, které se používají k odhalení depresí u myší. (Protože myši nedokáží vědcům říct jak se cítí, existuje několik testů které případné deprese odhalí.

Jeden takový test například měří jak dlouho myš čeká, než začne plavat v nádobě plné vody. Myš která čeká příliš dlouho je označena jako myš trpící depresí.) „Tento postup může naprosto změnit léčbu depresí‘ řekl ke svému objevu profesor Debonnel pro časopis LiveScience.

Druhým týmem, který přišel s podobným objevem byla výzkumná skupina Erica Nestlera z University of Texas Southwestern Medical Center. Tito vědci objevili jiný gen označovaný jako BDNF, který je taký zapojen do procesu vzniku deprese a jeho odstraněním u myší vedlo k vymizení depresí.

Výzkumný tým profesora Debonnela se zaměřila na gen TREK – 1, protože jeho aktivace je ovlivněna serotoninem a jinými neurotransmitery.A právě navýšení hladiny serotoninu je principem klasické farmaceutické léčby deprese.

Irwin Lucki, psychiatr a expert na deprese z University of Pennsylvania, se domnívá, že výzkum bude ještě trvat mnoho let než se dočkáme praktické aplikace u lidí. Důležité bude, jestli je možné aby potenciální terapie fungovala i u dospělých jedinců, což je zatím nejisté.

Dalším problémem představuje fakt, že deprese je složitá choroba, do které se pravděpodobně zapojuje více genů a je tedy otázkou jestli modifikace jednoho genu bude stačit pro efektivní léčbu deprese.

Budete mít zájem:  Argyrie – co je to za nemoc? příznaky, příčiny a léčba

Genová terapie – co je to a kdy může pomoci?

  • Vincent van Gogh, který sám trpěl depresí, namaloval tento obraz muže, který symbolizuje zoufalství a beznaděj pociťovanou v depresi
  • Autor: Stanislav Obruča
  • zdroj: INOVACE.cz

68

Genová terapie

Geneticky podmíněné choroby jsou stále velkým problémem moderní lékařské vědy.

U velkého množství z nich již známe příčinu (tedy mutaci konkrétního genu – genů), ovšem tuto příčinu nejsme v současné době schopni vyléčit – neexistence kauzální terapie.

Současná medicína nabízí mnoho možností symptomatické léčby, kdy se snažíme různými způsoby zlepšit průběh nemoci. Tato léčba však neléčí samotnou podstatu choroby a tak je pacient na této léčbě často závislý po celý život.

Symptomatická léčba zahrnuje:

  • Dodání chybějícího enzymu u enzymopatií
  • Dodání jiných chybějících látek (substrátů, proteinů…)
  • Vyvarování se substrátu, který nelze správně metabolizovat (speciální diety)
  • Chirurgické zákroky
  • Farmakologické ovlivnění narušených fyziologických procesů
  • Farmakologické zlepšení kvality života
  • Jiné ovlivnění fyziologických procesů nebo kvality života (přístroje, pomůcky)
  • Transplantace chorobou poškozeného orgánu

Během posledních let dochází k prudkému rozvoji molekulární biologie. Na přečtení lidského genomu navazují pokroky v proteomice a farmakogenomice.

Nové znalosti nám umožňují nejen zlepšovat stávající léčebné postupy, ale dávají i naději do budoucna, kdy snad budeme schopni léčit přímo příčinu dědičných onemocnění.

Genová terapie bude v budoucnosti možná léčit i většinu nádorových onemocnění.

Genová terapie znamená vpravení genetické informace do buněk za účelem léčebného účinku.

Ačkoliv u některých pacientů byla již genová terapie úspěšně použita (jako první se pomocí genové terapie léčily určité typy těžkých imunodeficitů), stále se jedná spíše o experimentální terapii, která s sebou může nést řadu vedlejších efektů. Co vlastně musí být splněno, abychom mohli zahájit genovou terapii?

  1. Musíme znát přesnou příčinu genetické choroby. Tedy musíme znát přesný gen(y), jeho umístění, povahu produktu a hlavně mechanizmus patologického účinku. Patologicky totiž může působit jak deficit normálního genového produktu, tak i pozměněný produkt mutovaného genu. Samozřejmostí je znalost přesné sekvence zdravého genu. Pro současnou experimentální genovou terapii jsou vybírány choroby, pro které jiná léčba neexistuje a které mají velmi těžký, často letální průběh.
  2. S ohledem na výše uvedené požadavky musíme mít správně vytvořenou strategii genové terapie. Pokud je patologický nedostatek genového produktu, potom stačí dodatečné zařazení nemutovaného genu kamkoliv do genomu příslušných buněk. Pokud však patologicky působí pozměněný produkt mutovaného genu, potom je nutné buď opravit mutovaný gen (to by byla pravá kauzální terapie – odstranění příčiny) nebo zablokování tohoto genu (odstranění genu, zamezení transkripce…). S tím souvisí i zajištění fyziologické aktivity tohoto genu (posílení, nebo utlumení transkripce, je-li potřeba).
  3. Součástí strategie je i volba vhodného vektoru (nosiče) a vytipování cílových buněk genové terapie.
  4. S ohledem na jistou kontroverznost této terapie je třeba provádět genovou terapii pouze pokud je úspěšně otestována a schválena k použití. K podstoupení experimentální terapie je vždy potřeba souhlas pacienta (či jeho zákonného zástupce). Pro užití genové terapie budou v budoucnosti pravděpodobně přijaty zákonné i podzákonné normy.

Samotné provedení genové terapie zahrnuje:

  1. Vytvoření genetické informace (metodami rekombinantní DNA), která je určená pro transport do buněk.
  2. Vytipování buněk, do kterých bude upravená genetická informace vnesena. Genová terapie se může provádět jak in vivo (kdy jsou cílové buňky po celou dobu součástí organismu), tak in vitro (kdy jsou cílové buňky z těla organismu nejprve odebrány a po provedení genové terapie opět vráceny na své místo v organismu).
  3. Výběr vhodného vektoru (nosiče), který bude použit pro vpravení genetické informace do cílových buněk. Možností je mnoho – např. mechanické metody (mikrojehly), chemické či fyzikální metody (specifickým způsobem umožní průnik gen. informace cytoplazmatickou membránou), samotná DNA či DNA v komplexech s různými molekulami. V současnosti se však nejvíce využívá virových vektorů (jde zejména o adenoviry a retroviry, které mají schopnost inzerce své gen. informace do genomu hostitelské buňky). Do virových kapsid je zabudována terapeutická gen. informace (virová gen. inf. je odstraněna) a virové vektory jsou aplikovány.
  4. Po provedení genové terapie je třeba pacientův stav pečlivě monitorovat a všímat si jak zlepšování zdravotního stavu, tak i nástupu případných komplikací.

Obrázek 1 – Schéma provedení genové terapie s adenovirovým vektorem

Nevýhody genové terapie

Výhody genové terapie se zdají být nesporné. Existují však i stinné stránky této metody (odvolávám se na současný stav; je snaha tyto negativa zmírnit či eliminovat). Je to například:

  1. Velmi vysoká finanční náročnost takovéto terapie.
  2. Technická a technologická náročnost.
  3. Nízká úspěšnost terapie, pokud jsou problémy s ‚uchycením‘ vnášené genetické informace.
  4. Při použití virových vektorů je genetická informace do genomu vložena víceméně náhodně. Vnesený gen tak může narušit sekvenci jiného genu (narušení protoonkogenu nebo tumor-supresorového genu může spustit maligní transformaci buňky).
  5. Genová terapie je eticky problematická.

V budoucnosti by genová terapie mohla nejen zachraňovat životy pacientům s těžkými genetickými chorobami či rakovinou, ale mohla by zpříjemnit život i mnoha dalším lidem, jejichž choroba sice není natolik závažná, ale stejně jsou odkázáni na podpůrnou terapii.

Bude však potřeba přesně vymezit hranici mezi tím, na co je ještě etické genovou terapii použít a na co už ne.

Budou v budoucnosti ‚děti na objednávku‘? Budeme si moc určit barvu očí, vlasů či výšku našich dětí? Pokud budeme umět vytvářet děti bez genetických chorob – nemohly by tyto děti být také fyzicky zdatnější? Dočkáme se éry superlidí?

Odpověď nám dá až budoucnost. Dle mého názoru se však nesmíme dočkat doby, kdy by se z genové terapie stal takový obchod, jakým je dnes třeba plastická chirurgie. Vylepšení genomu na objednávku a jen pro majetné by bylo vyložené pošlapání současných nadějí.

Externí odkazy a obrázky

Genová terapie – co je to a kdy může pomoci?

Genová terapie se vrací do laboratoří

POMOHOU VIRY HIV LÉČIT RAKOVINU? – čtěte ZDE

Vaše dítě má nevyléčitelnou a smrtelnou dědičnou nemoc. Jediná možná léčba mu však může způsobit rakovinu.

Co si vyberete? ptaly se sugestivně americké noviny, když úřady zastavily klinické zkoušky. Na světě však již žijí desítky dětí zbavené SCID a bez leukemie.

Je tedy, nebo není genová terapie nadějným oborem medicíny?

‚Jestliže jsou vadné geny odpovědné za řadu lidských chorob a postižení, pak je logické pomocí genů určité nemoci i léčit,‘ tvrdí Petr Goetz, předseda Společnosti lékařské genetiky České lékařské společnosti JEP.

Genová terapie má napravit existující poruchu nebo vytvořit novou funkci buněk. Jejím prvním cílem byla pochopitelně onemocnění způsobená poruchou jediného genu. Zdravý gen nahradí gen nefunkční, mutovaný, a odstraní se tak příčina onemocnění.

Takovým příkladem je i dědičná nemoc – těžká kombinovaná imunologická nedostatečnost. Děti narozené s touto poruchou nejsou schopny bojovat s jakoukoli infekcí. Mají před sebou zpravidla velmi krátký život, během nějž nesmí opustit sterilní plastový stan.

Tyto ‚bublinové‘ děti mají jen dvě naděje: transplantaci kostní dřeně od vhodného dárce, která není vždy proveditelná a úspěšná (provází ji úmrtnost asi 30 procent a často i pozdní komplikace), nebo genovou terapii, při které lékaři dodají tělu normální gen a ten začne řídit tvorbu chybějící bílkoviny nutné pro normální funkci imunitního systému.

První případy S genovou léčbou této choroby začal ve Francii tým doktora Alaina Fischera. Mnohokrát proběhla úspěšně. Avšak v roce 2002, několik let po úspěšné léčbě, dva malí pacienti onemocněli leukemií (jeden loni v říjnu zemřel). Klinické studie byly zastaveny.

Po roce úřady dovolily v léčbě pokračovat – právě proto, že řadě dětí, které neměly jinou šanci, genová terapie pomohla. Nyní však rakovina propukla u třetího chlapce, který léčbu podstoupil před třemi roky. Regulační úřady ve Francii a USA reagovaly okamžitě: genovou terapii znovu zakázaly.

‚Prvotní úspěch u bublinových dětí vyprovokoval až nemístný entuziasmus,‘ vzpomíná profesor Goetz.

‚Předpokládalo se, že se stejné úspěchy dostaví i u dalších monogenních chorob, například u cystické fibrózy. Slibná léčebná očekávání se však nenaplnila, neboť se ukázalo, že bezpečně vnést léčivý gen do buňky a navodit jeho dlouhodobější léčivé funkce bez závažných vedlejších účinků je velmi složitě řešitelný problém.‘

‚Přitom genová terapie je použitelná všude tam, kde je známa podstata nemoci na molekulární úrovni,‘ vysvětluje náš přední odborník na genovou terapii Vladimír Vonka z Ústavu hematologie a krevní transfúze.

Je jedinou nadějí u genetických chorob, kde jiná léčba selhala či není možná příkladem je právě SCID, nijak vzácná těžká kombinovaná imunologická nedostatečnost ‚bublinových‘ dětí.

Okruh nemocí, kde se uvažuje o jejich využití, se však stále rozrůstá.‘ Naprostá většina klinických studií, které proběhly nebo probíhají, se podle profesora Vonky týká zhoubných nádorů.

‚Je totiž daleko snadnější buňku zničit než ji přimět ke správnému fungování.‘ Právě tato pravda se bohužel projevila u genové terapie bublinových dětí.

Jak vnést léčivý gen? Geny se vnášejí do buněk přímo v těle pacienta nebo se buňky nejdříve odeberou, v laboratoři geneticky upraví a vrátí pacientovi, aby vyvolaly požadovaný léčebný zásah.

Ale jak dostat ‚léčivý‘ gen do buňky, to je základní problém genové terapie. ‚Metod, jak dostat genetickou informaci do buňky, je řada,‘ vysvětluje profesor Goetz.

Cizí léčivé geny se mohou jako nahé částice DNA do buňky vnést mikroinjekcí nebo vstřelit tzv. genovou pistolí, kde projektily, například částice zlata, jsou pokryté DNA – transgeny. Jindy se geneticky materiál naváže na sloučeniny, které usnadňují jeho průchod buněčnou membránou.

Tyto fyzikální a chemické cesty se však ukázaly jako málo účinné – geny se sice do buňky dostávaly dobře, ale dostatečně tam nepracovaly.

Poté se zrodil nápad – využívat jako poslíčky viry. Vnášet svou genetickou informaci do buněk, infikovat je – to je totiž jedna ze základních přirozených vlastností virů, jsou pro to doslova stvořené.

‚Dnes se v genové terapii používají virové vektory, což jsou virové částice, do jejichž nukleové kyseliny se včlení funkční gen, který má nahradit gen porušený a nefunkční, nejčastější,‘ vysvětluje genetik Václav Pačes, ředitel Ústavu molekulární genetiky.

Budete mít zájem:  Poměr mezi hdl a ldl cholesterolem – proč je tato hodnota důležitá?

‚Potíž je, že nelze přesně určit, nebo dokonce nasměrovat, kde se v genomu ovlivňované buňky tento konstrukt usídlí,‘ vysvětluje.

A neuškodí tam? A to se právě stalo v případě ‚bublinových‘ dětí: lékaři použili retroviry schopné včlenit svůj genetický materiál do buněčného genomu. Bohužel však náhodně.

A tak se stalo, že se genetický materiál vektoru – retroviru – zabudoval na mnoha místech, nešťastně však i v blízkosti genu, který má během embryonálního vývoje na starosti růst lymfocytů T (bílých krvinek), ale potom ‚usíná‘. Nový soused nečinný gen probudil – a tak se zřejmě začal odvíjet proces, který vedl k nekontrolovanému růstu lymfocytů a posléze až k leukemii.

Vladimír Vonka připouští: ‚Ideální vektor, který by splňoval všechny podmínky, tj. vysokou a specifickou účinnost a naprostou bezpečnost, prozatím není k dispozici.‘ Na vylepšení virových vektorů se usilovně bádá.

‚To, že další studie byly zastaveny, je asi přirozenou reakcí kontrolních orgánů. Jsem však přesvědčen o tom, že jde o opatření dočasné. Přes hořkou tragiku poslední události je třeba vzít v úvahu skutečnost, že postižené děti by už nejspíš zemřely na SCID nebo by živořily v proslulé bublině. Na rozdíl od SCID je navíc dětská leukemie léčitelná,‘ dodává profesor Vonka.

‚Tato léčba je účinná, ale musíme zvýšit její bezpečnost,‘ uvedl i Alain Fischer v Nature News. Věří, že genová terapie je vhodnou a perspektivní metodou.

A dokládá: patnáct dětí takto léčených stále žije a čtrnácti se daří stále dobře i čtyři roky po léčbě. Avšak ani on nehodlá zatím pokračovat – dokud se nenajde bezpečný způsob, jak dopravovat zdravé geny do těla.

‚Pokrok bude patrně pomalejší, než se původně soudilo. Ostatně, to není v medicíně neobvyklá situace,‘ dodává profesor Goetz.

Buněčná a genová terapie | GlaxoSmithKline Česká republika

  • Od té doby, co roku 1953 James Watson a Francis Crick objevili strukturu DNA, došlo k výraznému pokroku v našem pochopení onemocnění způsobených vadnými geny.
  • To vedlo vědce k otázce: „Můžeme-li určit vadný gen a opravit ho, mohli bychom potenciálně najít i způsob, jak vyléčit genetická onemocnění, která jsou pro pacienty a jejich rodiny tak zničující?“
  • Vědečtí pracovníci se pokoušejí získat odpověď na tuto otázku v rychle se rozvíjející oblasti buněčné a genové terapie, což je revoluční přístup k personalizované medicíně zahrnující opravu nebo náhradu vadných genů, buněk nebo tkání pomocí nejmodernějších technik. 

Průkopnický výzkum

Po celá desetiletí se výzkum potýkal s vědeckými nezdary. V 90. letech 20. století, když byl výzkum ještě na samém začátku, někteří pacienti, kteří dostali zkušební genovou terapii, v důsledku této terapie zemřeli.

Tragédií bylo, že technologie používané k doručení opravených genů do buněk pacientů (určitá verze viru používaná k „injektaci“ buněk správnou DNA) nedopatřením vyvolaly vznik rakovinotvorných genů.

To byla hlavní překážka. Vytrvalost vědců po celém světě však vzbuzuje rostoucí naděje, že buněčná a genová terapie by mohla konečně dospět.

Bylo dosaženo slibných výsledků u některých imunoterapií při léčbě rakoviny a dalších onemocnění včetně hemofilie B, lysosomálních střádavých poruch a různých dalších vzácných nemocí. 

Naše účast

Buněčnou a genovou terapií se zabýváme od roku 2010. Spolupracujeme s ústavem San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET), předním světovým výzkumným centrem pro genovou terapii kmenových buněk působícím v Itálii. TIGET je průkopníkem v podávání genové terapie od preklinických studií po výzkum na pacientech.

Náš primární výzkumný program s institutem TIGET je zaměřen na genovou terapii při léčbě ADA-SCID (těžké kombinované imunodeficience způsobené nedostatkem adenosin deaminázy) – vzácného onemocnění, při němž mají děti kvůli mutaci jednoho genu výrazně oslabený imunitní systém. Dále zkoumáme možnosti genové terapie u dvou dalších vzácných onemocnění – metachromatické leukodystrofie a Wiskott-Aldrichova syndromu.

Spolupracujeme s týmem institutu TIGET na rozvoji jejich výzkumu, podporujeme projekt našimi odbornými vědomostmi v oblasti vývoje a výroby léků i znalostí globálního regulačního prostředí, abychom výzkum probíhající na akademické půdě mohli proměnit v celosvětově schválený způsob léčby pacientů.

Také rozšiřujeme naše aktivity v oblasti genové terapie mimo rámec vzácných onemocnění. Roku 2014 jsme zahájili spolupráci se společností Adaptimmune specializující se na výzkum potenciálu genové terapie pro zlepšení schopnosti imunitního systému bojovat s rakovinou.

Buněčná a genová terapie je na hony vzdálena „malé bílé pilulce“ vyráběné v továrně, předepisované pacientům a vydávané v lékárně. Přesto potenciál využití tohoto přístupu – použití vlastních buněk pacienta a vysoce specializovaných lékařských postupů k léčbě jednotlivců – u široké škály onemocnění vzrůstá. 

Naše vize pro buněčnou a genovou terapii

V GSK rozšiřujeme své schopnosti v oblasti buněčné a genové terapie, abychom pomohli více pacientům. V rámci naší vědecko-výzkumné organizace investujeme do specializované, multidisciplinární skupiny.

  1. Tato oblast vědy vyžaduje k rychlému pokroku nových technologií vytvoření nových výrobních technik, zapojení regulačních orgánů do nových strategií vývoje a registrace, vyřešení logistických problémů v dodavatelském řetězci a stanovení způsobů rentabilního rozšíření velice komplexního vědeckého procesu, odborné schopnosti a zkušenosti.
  2. Veškeré tyto prvky jsou nezbytné, aby se tato technologie stala pro pacienty realitou.
  3. Vzhledem k tomu, že se v oboru buněčné a genové terapie objevují příležitosti i mimo rámec léčby vzácných onemocnění a rakoviny, je naší vizí nabídnout tyto typy léčby jako alternativu k molekulárním a biofarmaceutickým přístupům běžněji používaným ve vývoji nových léků.

To vyžaduje zásadní změnu v myšlení. Jsme však přesvědčeni, že potenciál této technologie pro pacienty je už nyní zřejmý. Začíná se psát nová kapitola příběhu, na jehož začátku stáli Watson a Crick.

Genová terapie

Genová terapie, postup s využitím virů jako vektorů DNA

Genová terapie je léčebný postup, při němž je do genomu pacienta vložena sekvence DNA, přičemž tato sekvence kóduje nějaký chybějící nebo nefungující protein.[1] Tato metoda by mohla být v budoucnu použita k léčbě např. dědičných onemocnění. Postup se však potýká stále s jistými problémy a nebyl dosud zaveden do lékařské praxe. Jedním z otazníků je způsob, jak vložit DNA do genomu pacienta – nejčastěji se v experimentech používají viry schopné přenést svou DNA do genomu hostitelských buněk.

Historie

První komerční genová terapie byl Gendicine, z roku 2003 (Čína) pro léčbu některých typů rakoviny.[2] V roce 2011 Neovasculgen byl registrován v Rusku jako první svého druhu genová terapie onemocnění periferních cév. Na konci roku 2012 byla schválena první genová terapie (Glybera) v EU i USA pro vzácné dědičné onemocnění.[3][4]

V současnosti (prosinec 2019) je v Číně vyvíjeno nebo testováno přibližně 325 nových přípravků genové terapie, v USA dalších 250 a v evropských zemích (nejvíc ve Francii, Británii a Německu) přibližně 70 nových léků.[5]

Moderní terapie

Genová terapie patři mezi tzv. moderní terapie (advanced-therapy). Podle směrnice ES se za léčivý přípravek pro takovou terapii považuje též přípravek pro somatobuněčnou anebo genová terapie a přípravek tkáňového inženýrství.

Podmínkou zařazení do těchto skupin je úprava buňky anebo tkáně a fakt, že slouží k obnově, opravě nebo nahrazení tkáně. [6].

U moderních terapií musí u vkládané tkáně dojít buď k zásadní manipulací k cílené změně její struktury anebo musí plnit u použití u příjemce jinou základní funkci než u dárce (může jít o stejnou osobu). Demonstrativní výčet tzv. nezásadních manipulací obsahuje příloha č.

1 k Nařízení ES (řezání, rozmělňování, tvarování, odstřeďování, lyofilizace, zmrazení, kryokonzervace, vitrifikace atd.). [7]. O zařazení do té či oné kategorie v případě pochybností rozhoduje Komise pro moderní terapie.

Odkazy

Reference

  1. Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology; revised edition. Příprava vydání R. Cammack et al. New York: Oxford university press, 2006. ISBN 0-19-852917-1. 
  2. ↑ Pearson, Sue; Jia, Hepeng; Kandachi, Keiko (2004). ‚China approves first gene therapy‘.

    Nature Biotechnology 22 (1): 3–4. doi:10.1038/nbt0104-3. PMID 14704685

  3. ↑ Richards, Sabrina (6 November 2012). ‚Gene Therapy Arrives in Europe‘. The Scientist.
  4. ↑ Gallagher, James. (2 November 2012) BBC News – Gene therapy: Glybera approved by European Commission. BBC. 15/12/ 2012.

  5. ↑ BARTOŠEK, Pavel. Češi vyvinuli kúru na rakovinu. Lidové noviny. 2019-12-07, roč. 32, čís. 284, s. 1, 3. 
  6. ↑ čl. 2 Nařízení EP a Rady (ES) č. 1394/2007 ze dne 13. listopadu 2007
  7. ↑ čl. 2 Nařízení EP a Rady (ES) č. 1394/2007 ze dne 13. listopadu 2007 a Příloha č.

    1

Externí odkazy

  • Obrázky, zvuky či videa k tématu genová terapie ve Wikimedia Commons
Tento článek je příliš stručný nebo postrádá důležité informace.Pomozte Wikipedii tím, že jej vhodně rozšíříte. Nevkládejte však bez oprávnění cizí texty.

Autoritní data: GND: 4296957-8 | PSH: 12936Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Genová_terapie&oldid=18459239“

Nové genové terapie začaly léčit dědičné nemoci krve. Vyléčily už první pacienty

25. 4. 2018 – 18:08 | autor: Ladislav Loukota

Nikoliv jeden, ale hned tři různé projekty se v dubnu vytasily s genovou terapií, která mohla léčit pacienty se souborem dědičných nemocí krve jménem talasémie. Většina terapií vyvinutá mezinárodním týmy zatím čeká na schválení pro klinické testy, první z pokusů na lidech však již zbavil choroby 22 pacientů ve Spojených státech. A blíží se i nezávislé testy na evropské půdě.

Talasémie je choroba, která trápí statisíce lidí na celém světě – a může za ni přitom ‚pouze‘ hrstva vadných genů. Právě ty zapříčiňují různou škálu problémů, mezi něž patří například srpkovitá anémie. Obecně má talasémie vliv na defektní tvorbu hemoglobinu, což obratem vyvolává problémy s transportem kyslíku k tkáním. 

Dnes již nejsou choroby souhrnně zastřešené pod talasémií díky moderní medicíně smrtelné. Pacienti však musejí podstupovat pravidelné krevní transfúze, popřípadě rizikovější transplantaci kostní dřeně od kompatibilního člena rodiny. To ale jednak prodražuje klinickou péči, a druhak snižuje kvalitu jejich života. V extrémním případě totiž musejí na transfúzi až každé tři týdny. 

Jednou z podobných pacientek je i dvaadvacetiletá Američanka Wanda Sihanath – právě ta byla jedním z prvních lidí, kteří se v roce 2014 účastnili americké experimentální genové terapie pro léčku talasémie.

Nyní počítá již čtvrtý rok, kdy nemusí podstupovat tranfúze. Průkopníkem byl však tým Philippa Leboulcha z roku 2010, kdy se prvního pacienta pomocí terapie podařilo vyléčit v zásadě náhodou.

Tato studie však vedla vícero týmů k dalším navazujícím výzkumům. 

Zpráv o podobném průlomu v boji s talasémií tak za poslední měsíc přibylo hned několik. Vlastně lze bez nadsázky říct, že plánované terapie rostou jako houby po dešti. Již otestovaná americká terapie sbírá kmenové buňky pacientů a vkládá do nich zdravý gen pro betaglobin. Patnáct pacientů je díky tomu nyní zcela prosto choroby, sedm dalších musí na transfúze docházet alespoň méně často. 

Naproti tomu připravovaná australská metoda Univerzity Nového jižního Walesu se zase snaží geny odpovědné za talasémii obejít a podpořit produkci zdravého hemoglobinu zesílením činnosti jiných genů, které jsou v genomu již přítomné. Tento postup je však zatím velmi experimentální a nebyl ani testován na pacientech. Podobný postup má však i připravovaná švýcarská studie, která byla již schválena pro klinické testování na lidech. 

Výsledek by v součtu měl být stejný stejný: de facto vyléčení choroby.

Závod velmocí

Americká studie již dosáhla úspěchu v reálném vyléčení choroby. Ačkoliv prozatím obsáhla jen 22 pacientů, další připravované studie zaručují, že výsledky budou ověřeny na větším vzorku pacientů.

Léčba talasémie je však zřejmě jenom vrcholkem ledovce – tím spíše, že nynější výsledky amerického klinického testu jsou známé již několik let a teprve nyní došlo po důkladné revizi na jejich zveřejnění.

 

Obdobné editace zasahující do lidského genomu v posledním roce a půl představili jak vědci ve Spojených státech, tak i v Číně. Tehdy byly však nejčastěji určeny k léčbě rakoviny.

Mezi oběma velmocemi dokonce panuje jakýsi nevyhlášený závod o to, kdo první příjde s efektivnější paletou genových terapií pro medicínské použití.

Testování genové terapie pro léčbu rakoviny v USA však zpomalily komplikace poté, co u jedné z použitých metod několik pacientů zemřelo. 

Není vyloučené, že podobné problémy zasáhnou i terapie pro léčbu talasémie.

I pokud budou přitom pacienti nemoci zbaveni, nelze momentálně ani říct, zdali bude efekt trvalý – a zdali se choroba po několika letech či desetiletích nevrátí.

Nakolik budou mít blížící se klinické testy léčby talasémie v Evropě a Austrálii více štěstí, ukáže teprve čas – již nyní však plejáda chystaných terapií zvyšuje šanci, že minimálně některým metodám se podaří uspět. 

Obě hlavní studie diagnostiky a léčby talasémie byly publikovány v Nature.

Naděje v léčbě hemofilie jménem genová terapie

S prudkým rozvojem genetiky v posledních letech svitla naděje všem pacientům s geneticky dědičnými chorobami, což se samozřejmě týká také hemofiliků.

S prudkým rozvojem genetiky v posledních letech svitla naděje všem pacientům s geneticky dědičnými chorobami, což se samozřejmě týká také hemofiliků. Zdá se, že veškeré tyto nemoci se budou moci ‚opravit‘ již na té nejzákladnější genové úrovni. A co dokáže tato převratná terapie již dnes?

Opravy stojí peníze 

Geny jsou kuchařka našeho organismu, podle jejich receptů vznikají bílkoviny. Ty pak plní v těle řadu funkcí. Nemoci, jako je hemofilie, jsou založené na chybné funkci některé z důležitých bílkovin.

Vědci přišli na způsob, jak daný gen opravit a tím i potlačit celou chorobu. V dnešní době je však největší překážkou ekonomická stránka léčby.

Úspěšná terapie je velmi náročná na materiál a vyžaduje spolupráci velkého množství zdravotníků.

Jak to funguje 

Pro správný léčebný postup je nejprve potřeba zjistit, jaký gen v těle je vadný. To je dnes již poměrně snadná věc, hlavně díky rozvoji molekulární biologie. A dál?

  • Poté vědci vyrobí ‚zdravý‘ gen, nejčastěji namnožením v bakteriích.
  • Ten zabudují do přenašeče, kterým je nejčastěji virus zbavený nebezpečných vlastností.
  • Virus je poté aplikován do organismu, kde vstupuje do buněčných jader a zde se ‚uhnízdí‘ do našeho genomu.
  • Buňka považuje gen vpravený virem za vlastní a začne podle něj vytvářet nové bílkoviny, kterými nahradí ty ‚rozbité‘ – tím úplně potlačí danou chorobu.

Léčba hemofilie ve stadiu pokusů

Vědci se tímto způsobem již pokoušejí léčit hemofilii A a B, bohužel i přes značné úspěchy stále existují velká rizika a nevýhody. Mezi ně mimo jiné patří:

  • vznik nádorů – některé viry jsou schopné způsobit nekontrolovatelné dělení buněk,
  • usmrcení viru imunitním systémem před uhnízděním v buňkách,
  • problém s dopravou virů do cílových tkání,
  • nákladnost celé léčby.

Tyto a další komplikace jsou předmětem probíhajících intenzivních výzkumů, které by v průběhu následujících let měly pomoci zpřístupnit genovou terapii široké veřejnosti. Možná se tak brzy dočkáme doby, kdy bude hemofilie léčitelná stejně jako například angína nebo zápal plic.

(holi)

Zdroj: Katherine A. High: The gene therapy journey for hemophilia: are we there yet? ASH Education Book December 8, 2012, vol. 2012, no. 1 375–381; doi: 10.1182/asheducation-2012.1.375

Možnosti a perspektivy genové terapie

Genovou terapií rozumíme vnesení, odstranění nebo úpravu defektního genu buněk za účelem léčby geneticky dědičných chorob. Úprava genu může vést např. k tvorbě určitého léku nebo funkčního enzymu apod. V počátcích léčby se terapie osvědčila zejména u imunodeficientních stavů.

První pacientkou byla čtyřletá dívka se vzácnou poruchou imunity (SCID). Její léčba spočívala v genetické úpravě jejích vlastních nefunkčních bílých krvinek, doplněním genu zajišťujícím jejich správnou funkci. Výsledkem bylo pouze částečné zlepšení, ale i tak se jednalo o úspěch. Stalo se tak 14.

září 1990.

Užití genové terapie[upravit | editovat zdroj]

Nejčastějším principem genové terapie je záměna funkčního genu za gen mutovaný. Odhaduje se, že největší potenciál užití má metoda u monogenně podmíněných nemocí – cystická fibróza, hemofilie, Duchennova muskulární dystrofie apod. S jejím použitím se však počítá i v léčbě nádorových onemocnění.

Podmínky použití genové terapie[upravit | editovat zdroj]

  • Znalost přesné sekvence zkoumaného genu.
  • Znalost příčiny a patologického procesu vzniku onemocnění (nedostatečné množství produktu, tvorba patologicky působícího produktu mutovaného genu apod.).
  • Výběr vhodného vektoru – nosiče (retroviry, adenoviry).
  • Souhlas pacienta.

Metody vkládání genu do lidských chromozomů[upravit | editovat zdroj]

Ex vivo techniky[upravit | editovat zdroj]

Buňky postižené oblasti jsou chirurgicky odstraněny. Do získané tkáně vložíme zdravou formu genu a a kultivujeme ve vhodném prostředí. Po namnožení dostatečného množství buněk jde pacient znovu na operaci, během které se tkáň aplikuje na původní místo excize. Velice často odebíranou tkání na kultivaci je vzorek kostní dřeně.

Ta jakožto producent krevních buněk poté zajišťuje roznášení geneticky upravených buněk krví po těle.

Výhoda snazší distribuce je často utlačována nevýhodami této techniky – zákrok je pro pacienta velmi bolestivý a musí probíhat ve dvou fázích (odběr kostní dřeně a následná reimplantace), protože sama kultivace vyžaduje mnoho hodin.

In vivo techniky[upravit | editovat zdroj]

Tato metoda nevyžaduje operační řešení ani anestezii. Dochází k aplikaci upraveného genu přímo do buněk těla. Musí však docházet k využívání virů jako nosičů informace.

Užívají se 2 hlavní skupiny virů:

  • Jednoduché retroviry
    • Jejich výhodou je kompletní potlačení virové DNA. Přenášena je pouze informace geneticky upravené DNA. Jejich výsledky jsou dlouhodobé a nedochází k napadání pacienty viry.
    • Nevýhodou je, že působí pouze na nově tvořené dceřiné buňky. Na již existující defektní buňky vliv nemají.
  • Adenoviry
    • Působí rychleji než retroviry, ale doba trvání účinku je kratší – v rámci týdnů. Imunitní systém pacientů má však větší tendence s těmito viry interferovat a vytvářet reakci. Pacienti proto trpí příznaky nachlazení a rýmy. Jsou však známy i případy vážnějších interakcí (viz níže).

K dosažení stejného výsledku je potřeba několikanásobně menšího množství roztoku adenovirů (v rámci mililitrů) než u retrovirů (v rámci litrů).

Přístupy k léčbě[upravit | editovat zdroj]

Jestliže je příčinou onemocnění nedostatečná produkce určitého proteinu kódovaného defektním genem, volíme aplikaci upraveného genu kamkoliv do lidského genomu. Pokud je však patologickým činitelem produkt vznikající přepisem mutovaného genu, je nutné tento gen cíleně vyřadit z překladu.

Současné využití[upravit | editovat zdroj]

V současné době je však genová terapie stále užívána spíše vzácně. Důvodem jsou přetrvávající obavy o její bezpečnosti. Jedná se stále o manipulaci s lidskou DNA, což může vyvolávat i etické problémy.

V minulosti se objevilo několik případů, kdy došlo k vážnému zdravotnímu postižení pacientů genové terapie. Evidováno bylo i několik úmrtí. Jednalo se pravděpodobně (ačkoliv příčiny se dlouhodobě zkoumají) o masivní imunitní reakci organismu na opakovanou aplikaci adenovirů.

Genová terapie je dnes užívána spíše u velice závažných chorob, které nemůžeme léčit jiným způsobem, a které většinou končí letálně. Značnou nevýhodou metody je její finanční a technická náročnost.

V neposlední řadě panují také obavy o vlivu terapie na nádorové bujení. Vnášené virové vektory mohou interferovat s jinými oblasti DNA a pozměňovat například tumor supresorové geny nebo protoonkogeny.

Odkazy[upravit | editovat zdroj]

Související články[upravit | editovat zdroj]

Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]

Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]

Diskuze

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *