Biologická léčba: zacíleno na cytokiny

Mezi revmatické choroby, které je možné biologickou léčbou ovlivnit, patří skupina zánětlivých revmatických onemocnění. Sem se řadí všeobecně známá revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida (JIA) či takzvané spondylartritidy, jako je Bechtěrevova choroba, psoriatická artritida či enteropatické artritidy.

Základním mechanismem účinku biologické léčby u revmatických chorob je inhibice (neboli blokování) cytokinů, tedy bílkovin, které se v organismu účastní imunitní odpovědi.

Mezi ně patří zejména často skloňovaný TNF-alfa (= tumor nekrotizující faktor alfa), ale také interleukin-1 či interleukin-6.

Kromě toho existuje také biologická léčba zaměřená na osteoklasty (kostní buňky zaměřené na odbourávání kostní tkáně), B-lymfocyty (buňky imunitního systému) nebo takzvané kostimulační molekuly.

K blokádě TNF-alfa byly vyvinuty následující přípravky biologické léčby:

• infliximab, který patří mezi chimérické monoklonální protilátky,
• etanercept, jenž je fuzovaný protein,
• adalimumab, což je plně humánní monoklonální protilátka.

Infliximab se aplikuje v nitrožilních infuzích, etanercept a adalimumab se aplikují v podkožních injekcích.

Zcela novým přípravkem, který nyní přichází na trh, je plně humánní monoklonální protilátka golimumab.

Mechanismus jeho účinku je obdobný jako u ostatních inhibitorů TNF-alfa, co se však týče klinického účinku, je možné tento přípravek využít i u nemocných, u nichž léčba jiným TNF inhibitorem selhala.

Golimumab je navíc možné aplikovat jak nitrožilně, tak podkožně, a to jednou za čtyři týdny.

Další zmíněnou možností blokády cytokinů je inhibice interleukinu-1. K tomu se využívá antagonista receptoru tohoto interleukinu – anakinra, který se podává podkožní injekcí jednou denně. K inhibici interleukinu-6 pak byla vyvinuta monoklonální protilátka proti jeho receptoru – tocilizumab, který je však zatím ve stadiu klinického testování.

Biologická léčba u revmatických nemocí může být zacílena také na B-lymfocyty. Pro tento případ vznikl rituximab – chimérická monoklonální protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20. Léčba zde sestává z podání dvou nitrožilních infuzí v rozmezí dvou týdnů.

Inhibice osteoklastů cestou biologické léčby je také možná.

Existuje humánní monoklonální protilátka denosumab, která je zaměřena proti receptoru se složitým názvem, jenž se zkracuje jako RANKL (receptor activator of nuclear factor NF-kappa B-ligand).

Účinek této protilátky je analogický účinku osteoprotegerinu, což je přirozená látka, která napomáhá rovnováze mezi novotvorbou a odbouráváním kosti. Lék se podává podkožní injekcí, je však zatím ve stadiu klinických studií.

V neposlední řadě je potřeba zmínit inhibici kostimulačních molekul. Zde hraje roli imunosupresivní látka abatacept, která zabraňuje aktivaci T-lymfocytů a v důsledku toho se nemůže plně rozvinout imunitní reakce. Tento lék se podává v nitrožilních infuzích.

Podle studií, které proběhly na celém světě, má biologická léčba nesporné výhody. Svým působením neovlivňuje a nepoškozuje ostatní buňky a orgány lidského těla. Navíc má ve skoro třech čtvrtinách větší účinnost než klasické postupy.

Biologická léčba je v současnosti využívána zejména u těch pacientů, u nichž selhala předcházející léčba chorobu modifikujícími léky (DMARD).

Její účinek je vesměs promptní a ve svém důsledku zlepšuje funkci a kvalitu života pacientů. Vzhledem ke zlepšení funkčnosti a kvality života se rovněž zlepšuje i pracovní schopnost a produktivita pacientů.

Dopady biologické léčby tedy nejsou pozitivní jen pro jednotlivce, ale pro celou společnost.

Pokud bychom se výslednému účinku inhibitorů TNF věnovali podrobněji, pak je potřeba zmínit zejména zlepšení radiografické (rentgenologické) progrese.

Na vysvětlenou – lékaři ke zhodnocení aktivity nemoci vycházejí ze zobrazovacích vyšetření – z rentgenových snímků – a v současnosti také z magnetické rezonance.

A při léčbě inhibitory TNF-alfa zaznamenávají zpomalení postupu rentgenových nálezů typických pro revmatoidní či psoriatickou artritidu nebo snížení rozsahu zánětlivých změn na páteři při ankylozující spondylitidě.

Jako každá léčba má však i ta biologická jisté nežádoucí účinky, byť bývá všeobecně dobře tolerována. Mezi ty nejčastější patří:

• alergické reakce na podané léky,
• infekce, zejména infekce horních cest dýchacích,
• reaktivace tuberkulózy,
• autoimunitní postižení,
• neurologická postižení,
• městnavé srdeční selhání,
• malignity.

Gastroenterologie (nespecifické střevní záněty)

Na poli gastroenterologie jsou to zejména takzvané nespecifické střevní záněty, které jsou zmírňovány pomocí biologické léčby. Můžeme se setkat také s termínem IBD, který vychází z anglického Inflammatory Bowel Disease. Tato onemocnění se nazývají idiopatická, tedy taková, u kterých zatím není známa jejich přesná příčina. Řadí se mezi ně Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Jedná se o civilizační choroby a jejich výskyt je charakteristický pro mladé lidi kolem 30-40 let věku. Ani jedna ze zmíněných nemocí není bohužel definitivně vyléčitelná, ale správně vedenou léčbou je možné jejich průběh zpomalit až zcela zastavit. V posledních letech zaznamenala největší přínos pro nemocné s IBD právě biologická léčba.

Tato léčba je vhodná především pro nemocné s vysokou zánětlivou aktivitou choroby a pro ty, kteří nereagují na standardní terapii – tedy kortikoidy, imunosupresiva, antibiotika nebo aminosalicyláty.

Mezi hlavní nevýhody biologické léčby jistě patří její vysoká cena, tu ale poměrně záhy vyváží její pozitivní dopady.

K zásadnímu zlepšení klinického stavu pacientů totiž dochází velice rychle, u některých dokonce již během několika málo hodin od aplikace, a v řadě případů se podaří dosáhnout i takzvané remise onemocnění – to vše při relativně dobré bezpečnosti léčby.

Pro dobrou bezpečnost biologické léčby svědčí i to, že infliximab byl jako první přípravek biologické léčby schválen také pro léčbu Crohnovy nemoci u dětí, a to již ve věku od 6 let. Pro klinickou praxi je rovněž velmi významný fakt, že aplikace inhibitorů TNF-alfa před chirurgickým výkonem nezvyšuje riziko komplikací, jako je tomu například při užívání kortikoidů.

V biologické léčbě se využívají látky tlumící specifická místa zánětlivé reakce, využívají se opět typicky inhibitory cytokinů, konkrétně TNF-alfa. V České republice byl pro léčbu Crohnovy nemoci schválen infliximab a adalimumab, pro léčbu ulcerózní kolitidy zatím pouze infliximab. Kromě toho probíhají klinické studie s dalšími přípravky:

• certolizumab – rovněž protilátka proti TNF-alfa,
• natalizumab – selektivní inhibitor migrace leukocytů,
• abatacept – imunosupresivní látka zabraňující aktivaci T-lymfocytů,
• rituximab – protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20,
• basiliximab, vedolizumab – monoklonální protilátky,
• interferon 2α – imunomodulační cytokin.

I biologická léčba má však své kontraindikace, tedy situace, kdy by neměla být aplikována. Mezi ty nejvýznamnější patří těžké alergické reakce, sepse, tuberkulóza, městnavé srdeční selhání, infekce virem hepatitidy B a C, náhlá příhoda břišní apod.

Dermatologie

V České republice jsou zatím asi pětileté zkušenosti s biologickou léčbou dermatologických onemocnění. Biologická léčba byla totiž na poli dermatologie schválena zatím pouze u psoriázy (lupénky).

Biologická léčba je indikována u těžkých forem psoriázy, kdy selhávají ostatní léčebné postupy jako lokální léčba, fototerapie, cyklosporin či metotrexát. Lékaři hodnotí závažnost choroby pomocí tzv.

PASI skóre (hodnotí se rozsah a intenzita) nebo BSA (rozsah postižení tělesného povrchu) a jako těžká forma je hodnocena ta s PASI >10 a s BSA >10 %.

Co se týče přípravků používaných u tohoto onemocnění, jsou u nás registrovány infliximab, etanercept, adalimumab a ustekinumab.

Ve fázi klinického testování jsou pak ještě briakinumab a tocilizumab.

To, jaký přípravek lékař u daného pacienta zvolí, se řídí především celkovým klinickým stavem a zejména formou psoriázy. Jednoznačně upřednostnit jeden přípravek před jiným nelze.

Co se týče mechanismu účinku, infliximab, etanercept a adalimumab představují léky blokující TNF-alfa. Jedná se o poměrně významný cytokin, tedy bílkovinu, která se v organismu účastní imunitní odpovědi.

Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka zacílená na interleukin 12/23, čímž je přerušena signalizace a celá kaskáda cytokinů, která se na rozvoji lupénky účastní.

Ustekinumab se aplikuje podkožně, což po určité době může zvládnout pacient sám, a neměl by se aplikovat do míst postižených lupénkou.

Biologická léčba psoriázy je poměrně bezpečná, bylo prokázáno, že se při ní vyskytuje podstatně méně nežádoucích účinků, než je tomu u stávající celkové léčby. Je určena k dlouhodobé, takzvané kontinuální terapii, která pak umožňuje dostat chorobu pod kontrolu, dosáhnout zhojení či stabilizovat projevy.

Cílem dermatologů je rozšířit do budoucna spektrum diagnóz, u nichž by bylo možné biologickou léčbu využívat – zatím se mluví o atopickém ekzému, bulózních dermatózách nebo jiných autoimunitních chorobách.

Onkologie

U pacientů s nádorovým onemocněním se biologická léčba využívá jako protipól chemoterapie. Vzhledem k tomu, že se ve svém konečném účinku zaměřuje pouze na buňky nádorové, vyskytuje se při ní také menší procento nežádoucích účinků.

Mezi hlavní zástupce biologické léčby v onkologii patří zejména takzvané inhibitory tyrozinkinázy. Tyrozinkináza se jako enzym podílí na buněčné signalizaci, tedy předává z povrchu buňky do buněčných struktur pokyny, jak se má buňka dále chovat. Při jejím zablokování se signál do buňky nedostane a tím se zabrání dalšímu růstu nádoru.

Mezi inhibitory tyrozinkinázy patří následující látky:

• erlotinib, který blokuje tyrozinkinázovou část bílkoviny EGFR na povrchu buněk, jež se tak přestávají dělit a umírají; tento lék se využívá k léčbě zhoubných nádorů plic, pleury a mediastina,
• lapatinib dyfosilát, který inhibuje (blokuje) růst nádorových buněk, využívá se v léčbě zhoubných nádorů prsu a jeho aplikace je perorální,
• imatinib mesylát, který se využívá při léčbě leukemií, kdy tlumí růst leukemických buněk, nebo u nádorů zažívacího traktu.

Velmi často se také používá léčba monoklonálními protilátkami. Ty jsou většinou zaměřeny proti jednomu buněčnému receptoru. Účinek je pak podobný jako u inhibitorů tyrozinkinázy – přípravek růst nádorových buněk zablokuje nebo je přímo zničí. Sem patří léky jako:

• rituximab – protilátka zacílená na povrchový znak B-lymfocytů CD20; podává se v nitrožilních infuzích a využívá se typicky v léčbě leukemií nebo zhoubných lymfomů,
• cetuximab – protilátka, která se váže na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) na povrchu buněk a stejně jako v případě erlotinibu se pak tyto buňky přestávají dělit a růst; podává se formou nitrožilní infuze,
• trastuzumab – protilátka proti bílkovině HER2, čímž je nádorová buňka „označena“ a napadena buňkami vlastního imunitního systému; tento lék se podává rovněž formou nitrožilní infuze a využívá se v terapii rakoviny prsu,
• alemtuzumab – je využívaný v léčbě leukemií, podává se nitrožilní infuzí a funguje na principu vazby na jednu podskupinu bílých krvinek (lymfocyty), čímž je aktivován obranný systém organismu,
• ibritumomab tiuxetan – protilátka používaná v terapii maligních (zhoubných) lymfomů, podává se ve dvou po sobě následujících nitrožilních infuzích,
• panitumumab – využívaný v léčbě kolorektálních karcinomů, zejména pokročilých forem.

Další možností biologické léčby je zacílit terapii proti cévám, které nádor vyživují. Tento způsob se nazývá antiangiogenní léčba. Pokud nádor dosáhne určité velikosti a k jeho buňkám se nedostává dostatečné množství kyslíku z okolí, pak začne produkovat tzv. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), v důsledku čehož začnou vznikat nové cévy vedoucí k nádoru.

Antiangiogenní léčba zabrzdí tvorbu cév v nádoru, růst nádoru je pak bez odpovídající výživy zpomalen, popřípadě úplně zastaven.

Na tomto principu funguje například sorafenib využívaný v léčbě zhoubných nádorů ledvin, sunitinib a temsirolimus využívané ve stejné indikaci nebo bevacizumab, který se kromě nádorů ledvin využívá i v léčbě zhoubných nádorů trávicí trubice, zhoubného nádoru prsu, nádorů plic, pleury a mediastina.

Ve zkratce můžeme ještě zmínit takzvané inhibitory proteazomu a diferenciační léčbu. Mezi inhibitory proteazomu patří bortezomid, který se podává nitrožilní injekcí u mnohočetných myelomů. Do diferenciační léčby zase můžeme zařadit bexaroten nebo tretinoin, využívané v léčbě zhoubných lymfomů či leukemie.

Imunoterapie

Biologická léčba nebo imunoterapie, řídč. cílená léčba, využívá imunitu organismu a její zeslabení nebo zesílení k léčbě nemocí[1].

Imonoefektorové buňky typu lymfocytů, makrofágů, dendritických buněk,NK buňky, T-lymfocyty mohou účinně bojovat proti rakovině či některým autoimunitním chorobám díky tomu, že jsou lépe známé struktury a pochody na povrchu i uvnitř buňky.

Terapie granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), interferonů, imikvimodů a buněčné membránové frakce bakterií jsou povoleny pro medicínské použití. Další typy terapií IL-2, IL-7, IL-12, chemokiny, (CpG) oligodeoxynukleotidy a glukany procházejí klinickým hodnocením.

Léčiva v rámci cílené biologické léčby působí pouze na tyto molekuly a pochody, zlepšují či opravují schopnost sebeobrany organismu. Doprovází je ovšem rovněž řada nežádoucích účinků. Největší překážkou většímu rozšíření jsou vysoké ceny dnes dostupných preparátů.

Do pojmu spadají i klasické humánní imunologické léčivé přípravky sestávající se z vakcín, toxinů, sér nebo alergenových přípravků, ale zpravidla se do imunoterapií nezahrnují.

Mechanismy biologické léčby

Účinné látky používané v biologické léčbě se nazývají imunomodulátory nebo modifikátory imunitní odpovědi. Většinou jsou to látky, které lidské tělo normálně vyrábí. Pro účely cílené léčby nádorů a autoimunitních chorob jsou však tyto látky vyrobeny v laboratoři a tělu dodávány.

Některé typy biologické léčby se naopak podávají ke snížení nežádoucích účinků, které mohou nastat po použití jiných typů protinádorové terapie. Modifikátory imunitní odpovědi jsou schopné blokovat nežádoucí imunitní procesy, či naopak více aktivovat sebeobranu organismu, případně napravovat nežádoucí účinky jiných typů léčby.

Monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky jsou uměle vyráběné protilátky, které vytváří jeden buněčný klon.

Podle svého typu jsou zaměřené výhradně proti jednomu antigenu, kterým je látka nebo molekula, kterou imunitní systém organismu rozpoznává jako tělu cizí a nějakým způsobem s ní reaguje.

Tímto antigenem může být například receptor nádorové buňky, což je vazebné místo, na které se jako unikátní klíč do příslušného zámku naváže protilátka.

Bohužel samotná monoklonální protilátka může být v organismu rozpoznána jako tělu cizí a s tím souvisí vznik možných nežádoucích reakcí. Tomu lze zabránit použitím tzv. humanizované protilátky, která vzniká kombinací menší části zvířecí protilátky, ve které je část rozpoznávající antigen, a větší části lidské protilátky.

Diferenciační léčba

Normální buňky mají schopnost dělit se anebo vykonávat nějakou funkci. Normální obnova buněk vychází z buněčné řady, která má schopnost dělení, ale buňky v ní nemají žádnou funkci. Příkladem mohou být buňky kostní dřeně a krvetvorba. Diferenciací se nazývá zrání buňky s určitou funkcí se ztrátou schopnosti dělit se.

To samé do jisté míry platí i pro nádorové buňky. Čím je nádorová buňka podobnější diferencované buňce příslušného orgánu, tím nižší bývá její schopnost se dělit a vytvářet metastázy. Diferenciační léčba je založena na indukci tohoto vyzrávání, takže nádorové buňky dozrají a nemají možnost se dále dělit.

Inhibitory proteazomu

Proteazomy jsou proteinové komplexy, jejichž funkcí je odbourávání proteinů, mj. i peptidových hormonů, které již předaly signál a mají být zničeny. Inhibice cíleného proteazomu brání odbourávání těchto signálních molekul, v buňce dochází k signálnímu chaosu a buňka zaniká.

Inhibitory tyrosinkinázy

Aby jednotlivé buňky organismu tvořily společně jeho celek a správně fungovaly, přijímají signály ze svého prostředí prostřednictvím receptorů na svém povrchu.

Tato vazebná místa po přijetí informace spustí celou řadu procesů na vnitřní straně buněčné membrány a jedním z prostředníků dalšího předávání informace směrem do buňky je enzym nazývaný tyrosinkináza.

Jeho inhibicí (blokováním) se znemožní buňce signál přenést a zpracovat a buňka přestane například růst nebo zanikne.

Protože je velmi mnoho takových buněčných receptorů a druhů tyrosinkináz, vědci se snaží vyvíjet léky, které budou blokovat tyrozinkinázu jednoho nebo několika málo druhů receptorů a tím pádem léčbu příslušně zacílit.

Antiangiogenní léčba

Tento druh biologické léčby není cílený na nádorové buňky, ale na cévy, které nádor vyživují. Pokud dosáhne nádor určité velikosti a jeho buňky potřebují více živin a kyslíku, začne produkovat vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), což je látka, která způsobí novotvorbu cév, které nádor lépe vyživují.

Antiangiogenní léčba tlumí celkově tvorbu nových cév v organismu a tím je brzděna i tvorba cév vedoucích k nádoru. Jeho růst se tím zpomalí nebo zastaví. Může však také dojít i ke zpomalení růstu jiných cév v organismu, což je podstatou nežádoucích účinků tohoto typu léčby.

Antisense oligonukleotidy

DNA nese genetickou informaci, jak má vypadat například určitá bílkovina, kterou buňka potřebuje.

Tato genetická informace se z DNA zkopíruje na jinou formu nukleové kyseliny – mRNA a v „továrně na bílkoviny“ (ribozomy) je tato informace přečtena a vytvoří se potřebná bílkovina z jednotlivých aminokyselin.

Antisense oligonukleotidy jsou „zrcadlovou“ kopií části mRNA, na kterou se naváží a znemožní její čtení a vznik bílkoviny.

Použití biologické léčby

Biologická léčba se používá v přesně definovaných situacích, protože má svoje rizika. Nelze ji tedy použít u všech pacientů s chorobami, pro které je určena. Nelze ji také použít jen na zkoušku, protože je finančně velice náročná.

Obecná kritéria použití biologické léčby:

• podtyp nádoru, u kterého je známo, že na konkrétní biologickou léčbu reaguje
• vyčerpání jiných možností léčby
• dosažení nežádoucích účinků předchozí léčby, které opravňují biologickou léčbu použít

Nádorová onemocnění

Podrobnější informace naleznete v článku Biologická léčba nádorových onemocnění.

Biologická léčba je založena na podávání látek, které jsou připraveny metodami genetického inženýrství. Její využití se v současnosti stále rozšiřuje, ale k nejčastějším důvodům jejího podání asi stále patří nádorová onemocnění.

Nádory, které můžeme ovlivnit pomocí biologické léčby:

• nádory ledvin
• nádory prostaty
• nádory tlustého střeva
• nádory plic
• nádory prsu
• nádory ženských pohlavních orgánů
• melanom
• Kaposiho sarkom

Biologická léčba zde především:

• zastavuje, napravuje nebo omezuje procesy umožňující nádorový růst
• označuje nádorové buňky, aby byly dobře rozpoznatelné vlastním imunitním systémem
• zlepšuje schopnost některých buněk imunitního systému (T-lymfocyty, makrofágy) ničit nežádoucí buňky
• mění růstové schopnosti nádorových buněk, čímž podporuje návrat k chování typickému pro buňky zdravé
• blokuje či napravuje procesy, které ze zdravé buňky dělají buňku nádorovou
• zlepšuje schopnost organismu opravovat a nahrazovat buňky poškozené jinými typy protinádorové léčby (ozařováním, chemoterapií)
• zabraňuje šíření nádorových buněk

V onkologii lékaři využívají zejména:

• Interferon alfa, který se podává podkožně a používá se typicky u melanomu, karcinoidu, nádorů ledvin nebo poruch krvetvorby.
• Interleukin 2, který se může rovněž podávat podkožně, ale také nitrožilně. Tato léčba nebývá pro pacienta příliš pohodlná, často totiž dochází ke vzniku bolestivých zarudnutí v místě vpichu a můžete se také setkat s vyšším počtem nežádoucích účinků. Typicky se využívá při léčbě melanomu či nádorů ledvin.
• Monoklonální protilátky, které se často kombinují s chemoterapií a s úspěchem je lékaři využívají při léčbě nádorů prsu.

Revmatické choroby

Mezi revmatické nemoci, které je možné pomocí biologické léčby ovlivnit, patří zejména:

• revmatoidní artritida
• JIA (juvenilní idiopatická artritida)
• lupénka
• Bechtěrevova nemoc
• systémový lupus erythematodes

Látky určené k biologické léčbě zde účinkují tak, že:

• blokují signální molekuly či jejich receptory, takže omezují nežádoucí zánět
• napravují „pomýlenou“ imunitní reakci podpořením správných, a naopak upozaděním chybných procesů

Biologická léčba přichází ke slovu tehdy, kdy selhaly jiné přípravky, například metotrexát. U takových pacientů dosahuje biologická léčba účinnosti až v 70 % případů. Typicky se používají protilátky, cytokiny a inhibitory cytokinů, případně antagonisté receptorů.

Ty se navážou na látky způsobující a podporující zánět, čímž účinně sníží jejich působnost a zmírní průběh zánětu. Klinický efekt nastupuje rychle, řádově ve dnech a týdnech, a kromě klinické účinnosti dochází i ke zpomalení rentgenové progrese onemocnění.

Tím biologická léčba vrací pacienta do normálního pracovního i společenského života, a to bez bolesti.

Nespecifické střevní záněty

Mezi nespecifické střevní záněty patří například:

• Crohnova nemoc
• ulcerózní kolitida

Podle převažujícího mechanismu účinku můžeme biologickou léčbu, která se používá u těchto onemocnění rozdělit do tří skupin:

• látky inhibující prozánětlivé cytokiny (TNF-α), kam patří např. infliximab, adalimumab
• inhibitory adhezivních molekul, např. natalizumab
• další biologické léky, např. interleukin 10, interleukin 11, interferon β

Biologická léčba zde zasahuje do mechanismů, při kterých abnormální reakce imunitního systému udržuje či zhoršuje průběh zánětlivého střevního onemocnění. Využívají se tedy protilátky, které blokují částice uvolňující se z buněk zánětu ve střevě.

Jednoznačným důvodem k zahájení této léčby je Crohnova choroba nereagující na předcházející léčbu kortikosteroidy,imunosupresivy a antibiotiky, sem patří také nemocní s mimostřevními komplikacemi choroby. Méně vhodná je léčba pro nemocné s píštělemi, kde je pak bohužel léčba méně účinná a existuje také vyšší riziko dalších komplikací.

Léčba se podává v infuzích nebo injekčně a již během několika dnů zlepšuje stav nemocného. Pomáhá předcházet komplikacím, jako je například vývod tlustého střeva.

Alzheimerova choroba

Není tomu tak dávno, co lékaři poprvé publikovali neuvěřitelné výsledky genové terapie u pacientů, jejichž mozek byl postižen Alzheimerovou chorobou. Při ní dochází k úhynu nervových buněk mozkové tkáně a výsledkem je demence.

Při genové terapii jsou do mozku pacientů vpraveny geneticky upravené buňky vlastních tkání, které produkují tzv. nervový růstový faktor. Díky tomu rychlost demence u pacientů klesá o polovinu, zatímco současné léky dovedou zpomalit postup demence jen o 5 %.

Nežádoucí účinky biologické léčby

Každá léčba má své nežádoucí účinky. Výjimkou není ani léčba biologická. Popisují se i závažné či dlouhodobé vedlejší účinky. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou však krátkodobé a mírné.

Někteří odborníci také spekulují o vyšším riziku některých nádorových onemocnění po dlouhodobé biologické léčbě autoimunitních chorob, ale dosavadní výzkumy tuto hypotézu nepotvrdily.

Nejčastější nežádoucí účinky:

• Tzv. chřipkové příznaky jsou nejčastějšími vedlejšími účinky při biologické léčbě. Zahrnují bolesti hlavy a svalů, horečku či třesavku.
• Alergické reakce mohou postihovat místo injekčního podání preparátu a pak se projevují otokem, vyrážkou, případně zarudnutím. Vzácně se po podání biologického léku může objevit celková těžká alergická reakce.
• Po dlouhodobém podávání látek, které se používají v léčbě autoimunitních chorob, může být zvýšené riziko některých typů infekcí.
• Ostatní nežádoucí účinky zahrnují změny krevního tlaku, únavnost, nechutenství či zvracení.

Reference

1. ↑ ‚immunotherapies definition‘. Dictionary.com. 2009-06-02.

Související články

• Biosimilar

Externí odkazy

• Obrázky, zvuky či videa k tématu biologická léčba na Wikimedia Commons
• (česky) Internetové stránky věnované biologické léčbě

Portály: Medicína Autoritní data: PSH: 12761 Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Imunoterapie&oldid=17799426“

Cytokiny a biologická léčba / Cytokines and Biological Therapy

Cytokiny jsou proteiny, které regulují růst, diferenciaci a aktivaci buněk. Jejich účinek se široce využívá pro léčbu zánětlivých a nádorových onemocnění. Anti-cytokinová léčba je velmi slibná, ale přinese v blízké budoucnosti velké finanční zatížení zdravotnictví.

Cytokines are proteins that regulate the growth, differentiation and activation of cells. Their functions are used in therapy of inflammatory diseases and cancer. Antibody blockade of cytokines seems to be very promising, but it will result in considerable financial burden for healthcare in future.

• Interleukin 8 – cytokin, který hraje významnou úlohu proti bakteriálním infekcím. Na obr. je prokázán fluorescencí v epitelu tenkého střeva při salmonelové sepsi. Zvětšení 300×. Foto I. Trebichavský

• Průkaz tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF alfa) v lymfocytech uzliny střevního okruží (přichycuje střevo k břišní stěně) při salmonelové sepsi (tmavé zbarvení). Zvětšení 1 000×. Foto I. Trebichavský
• Plicní intersticium (vmezeřená tkáň tvořená řídkým vazivem) při sepsi – cytoplazma buněk zánětu je v řezu zbarvena červeně imunohistochemickou reakcí prokazující zánětové cytokiny. Zvětšení 200×. Foto I. Trebichavský
• Bakterie na řasinkách střevní buňky. Normální střevní mikroflóra tlumí produkci zánětových cytokinů, které indukují patogenní mikroby. Snímek z elektronového mikroskopu, zvětšení 20 000×. Foto I. Trebichavský
• Makrofág z povrchu nitroděložního tělíska Dana. Cytokin TNF alfa je prokázán v cytoplazmě buňky fluorescencí. TNF alfa vyvolává chronický zánět, který snižuje pravděpodobnost otěhotnění. Zvětšení 3 000×. Foto I. Trebichavský
• Alarminy při salmonelové sepsi jsou prokázány žlutým zbarvením řezu tkání v imunofluorescenci. Na toto smrtelné onemocnění umírají v Africe ročně miliony lidí. Zvětšení 200×. Foto I. Trebichavský
• Interleukin 8 – cytokin, který hraje významnou úlohu proti bakteriálním infekcím. Na obr. je prokázán fluorescencí v epitelu tenkého střeva při salmonelové sepsi. Zvětšení 300×. Foto I. Trebichavský

MEDICAL TRIBUNE CZ > Biologická léčba – Risankizumab vymezuje nový horizont v léčbě psoriázy

V rámci letošního Dermatologického update 2020, kde byly prezentovány všechny zásadní novinky v dermatologii, byla řada přednášek věnována zejména léčbě psoriázy. Díky novým molekulám, které přicházejí i na náš trh, se léčba tohoto onemocnění stává nejen mnohem účinnější, ale i bezpečnější.

Psoriáza je chronické, geneticky podmíněné a imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění kůže sdružené se systémovými chorobami, které přispívají ke zkrácení délky života nemocných. Onemocnění postihuje dvě až tři procenta populace. Mezi postižené oblasti běžně patří nehty, pokožka hlavy, dlaně a chodidla, záhyby těla, genitálie a klouby.

Závažnost onemocnění je měřitelná několika parametry. K nejčastějším systémům hodnocení psoriázy patří PASI (Psoriasis Area Severity Index), který umožňuje objektivně vyjádřit tíži psoriázy a rozsah postižení kůže, a hodnocení kvality života DLQI (Dermatology Life Quality Index).

S nástupem moderní biologické léčby se u psoriázy mění nejen paradigma terapeutického algoritmu, ale zároveň je možné posouvat laťku léčebných cílů stále výše, směrem k vyléčení nebo takřka vyléčení kožních lézí a k setrvalému zlepšení hodnot i zlepšení stavu v perzistentních psoriatických lokalitách.

Ve své přednášce „Proč fungujeme“ se prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky LF UK a FN v Plzni zabývala zejména obrovským přínosem, který do léčby psoriázy přinesla inhibice interleukinu (IL) 23, jež, jak se zdá, znamená mezník v léčbě tohoto onemocnění.

Již od 80. let minulého století, odkdy je zřejmé, že psoriáza není jen onemocněním kůže, se v terapii začala uplatňovat role cytokinů.

Od roku 2004 přicházejí první přípravky působící proti faktoru nekrotizujícímu tumory (TNF) a o něco později proti IL‑17, IL‑12/23 a IL‑23.

U středně závažné a závažné psoriázy tak máme v současné době k dispozici v podstatě tři skupiny léků – inhibitory TNFα, inhibitory IL‑17 a inhibitory IL‑23.

„Letos již budeme mít k dispozici jedenáct biologik, a tudíž si můžeme pro naše pacienty vybrat to nejlepší. Pro naše nemocné chceme vysokou účinnost terapie, tedy aby léky byly opravdu účinné, s dlouhodobou léčebnou odpovědí a za minimálních nežádoucích účinků,“ uvedla prof.

Cetkovská s tím, že spolu s vývojem nových léčebných možností se zvyšují i terapeutické cíle.

I proto obě významné regulační autority – Evropská léková agentura (EMA) a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) – vyžadují, aby v klinických studiích byly testovány tak vysoké cíle, jako je PASI (Psoriasis Area Severity Index) 90 a PASI 100, aby byl pacient zhojen nebo téměř zhojen a aby se ke srovnávání používaly aktivní komparátory s vyšší účinností. To vede k tomu, že v posledních studiích již je jako komparátor používán např. anti‑IL‑17.

AKTUÁLNÍ DOPORUČENÍ K LÉČBĚ PSORIÁZY

„V praxi se snažíme, aby se psoriáza zmírnila alespoň o 50 procent (PASI 50). Současné guidelines doporučují PASI 75, ale naším novým cílem by mělo být, aby výskyt představoval pouze jedno procento na kožním povrchu, absolutní PASI < 3, a případně aby bylo dosaženo trvalé remise onemocnění,“ popisuje prof. Cetkovská.

K dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění proto dermatologové podle ní potřebují stejná kritéria jako revmatologové, tedy přístup treat‑to‑target (T2T).

V praxi to znamená výběr vyhovující léčby na základě klinických projevů a zvážení individuálních potřeb pacienta vycházející z aktuálních odborných doporučení.

Následuje monitorování léčebné odpovědi, na jejímž základě dochází k optimalizaci terapie, kdy se provádí úprava dávkování, případně switch, aby bylo dosaženo dlouhodobé kontroly psoriázy, tedy úplného či téměř úplného zhojení (sPGA 0/1 – static Physician’s Global Assessment).

Současná moderní léčba psoriázy je založena na aktuálních doporučeních České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP k cílené léčbě závažné chronické psoriázy z konce roku 2019.

V praxi však zatím tato doporučení příliš dodržována nejsou, což dokládá registr pro biologickou léčbu psoriázy v ČR BIOREP.

Ten ukazuje, že pacienti v registru, tedy nemocní s moderní biologickou léčbou, jsou průměrně ve věku padesáti let, přitom onemocnění se u nich objevilo zhruba ve věku 20 let. Biologickou moderní léčbu dostali až po více než 25 letech trvání nemoci.

Data ukazují, že nejvíce pacientů onemocní psoriázou ve věku 10–30 let, ale biologické cílené terapie se jim dostane až ve věku okolo 50 let.

„Přitom víme, že čím později biologickou léčbu pacient dostane, tím více narůstá stigmatizace, přibývají psychické a fyzické komorbidity a dochází ke kumulativnímu poškození života. Víme, že je důležité léčbu zahájit včas, aby k rozvoji komorbidit nedocházelo,“ zdůraznila prof. Cetkovská.

Na otázku, proč nová biologická léčba funguje, odpovídá, že důvodem tohoto úspěchu je její zacílení právě na interleukin 23, který je významným cytokinem v patogenezi psoriázy. Jak vysvětluje, je‑ ‑li IL‑23 zablokován přes jeho podjednotku p19, dojde k zabránění vzniku patogenních Th lymfocytů.

Lymfocyty Th1, Th2 a nepatogenní Th17 zůstávají nepoškozeny, čímž je část imunitního systému důležitá pro obranyschopnost zachována. Právě tyto lymfocyty totiž hrají podstatnou roli v obraně organismu proti intracelulárním patogenům, parazitům, extracelulárním bakteriím a kandidám.

Nepatogenní lymfocyty Th17 mohou mít regulační význam např. pro homeostázu střevního mikrobiomu. Selektivní zacílení na IL‑23 tedy napomáhá obnovit rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů. Do skupiny nejmodernějších léků patří tři přípravky: guselkumab, tildrakizumab a risankizumab.

Dva posledně jmenované lze na českém trhu očekávat v letošním roce.

HNED NĚKOLIK VÝHOD RISANKIZUMABU

Účinnost, jednoduchost, bezpečnost. To jsou podstatné výhody nové imunomodulační léčby a inhibitoru interleukinu 23 risankizumabu.

Jedná se o humanizovanou monoklonální IgG1 (imunoglobulin G1) protilátku selektivní pro protein IL‑23; tato protilátka je produkována ovariálními buňkami čínských křečíků pomocí rekombinantní technologie DNA.

Přípravek je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu. Doporučená dávka je 150 mg (dvě 75mg injekce) podaných subkutánně v týdnu 0, 4 a následně každých 12 týdnů.

„Tento přípravek má vysokou afinitu a specificitu pro IL‑23 danou dvěma místy na podjednotce p19 IL‑23, zároveň má redukovanou heterogenitu a redukovanou Fc efektorovou funkci.

Právě tyto vlastnosti zajišťují risankizumabu vysokou a dlouhodobou účinnost, což se v praxi potvrdilo dosažením skóre PASI 100 u 50–60 procent pacientů.

Navíc má i čistý bezpečnostní profil a velmi výhodné dávkování,“ popisuje prof. Cetkovská.

Risankizumab obdržel schválení Evropské komise na základě výsledků ze čtyř pivotních studií fáze III – UltIMMa‑1, UltIMMa‑2, IMMvent a IMMhance, které hodnotily celkem 2 109 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou.

Studie fáze III, které byly s tímto přípravkem uskutečněny, měly jak vysoké terapeutické cíle, tak i účinné komparátory (ustekinumab a adalimumab), včetně porovnání s placebem. Pacienti ze všech čtyř pivotních studií byli následně převedeni do studie LIMMitless (open‑label extenze).

Výchozí charakteristika pacientů svědčí o pokročilé psoriáze a značné předléčenosti různými biologiky.

„Jak ukazují výsledky studií, skóre PASI 90/100 do 16. týdne dosáhl velký počet pacientů a stejnou reakci si udrželi i dále při pokračování studie (čtyři udržovací dávky ročně) až do 136. týdne.

Efekt PASI přitom vyšel konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, hmotnost, závažnost onemocnění, přítomnost komorbidit nebo předléčenost.

Potvrzeny byly konzistentní výsledky léčby PASI 90 u všech typů pacientů bez ohledu na výchozí charakteristiku (BMI, závažnost onemocnění) nebo předchozí léčbu. PASI 90 dosahuje okolo 75 procent léčených,“ informovala prof. Cetkovská.

Novinkou oproti dosavadním známým léčivům podle ní je, že i po vysazení léčby risankizumabem si až 50 procent pacientů udrželo PASI 90 a u 30 procent pacientů bylo dokonce zachováno PASI 100, a to po celých šest měsíců po odnětí léčby.

Potvrzuje se tedy, že stoupající účinnost v léčbě psoriázy nemusí souviset s vyšší frekvencí dávkování. Výhodou léku je i jeho aplikace pouze jednou za tři měsíce. Ve stejném intervalu se aplikuje i ustekinumab a tildrakizumab.

Guselkumab se podává každých osm týdnů, ixekizumab a sekukinumab každé čtyři týdny, adalimumab a brodalumab po čtrnácti dnech.

Jak se také ukazuje, s každou novou třídou biologik je léčba bezpečnější. Další výhodou tohoto léku je tedy i jeho velmi příznivý výskyt nežádoucích účinků (NÚ).

Nežádoucí účinky specifické pro jednotlivé třídy biologické léčby:

• anti‑TNFα – tuberkulóza (TBC), srdeční selhání, hepatitida, demyelinizační onemocnění, paradoxní psoriáza,
• anti‑IL‑17 – Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, reakce v místě vpichu, kandidózy,
• anti‑IL‑12/23 – riziko reaktivace latentní TBC a dosažení složeného cílového ukazatele (MACE),
• anti‑IL‑23 – zatím bez specifických účinků, nutnost dalšího sledování v RWE (Real World Evidence).

„U inhibitoru IL‑23 se ukazuje, že zatím nejsou žádné specifické nežádoucí účinky. I v porovnání s IL‑17 je zřejmé, že nežádoucí účinky jsou pouze mírné a nevedou k přerušení léčby. Jedná se např. o infekce horních cest dýchacích nebo bolest hlavy,“ hodnotí prof.

Cetkovská s tím, že další novinkou, s níž jsme se dosud nesetkali, je, že ve studii zastoupení pacienti s latentní tuberkulózou, kterým nebyla podána profylaktická léčba, pokračovali v biologické léčbě a TBC se u nich nevyvinula.

Například z 31 pacientů s latentní tuberkulózou ve studii IMMhance, kteří nepodstoupili profylaktickou léčbu během studie, se u žádného z nich v průměrné době sledování 55 týdnů užívání risankizumabu latentní tuberkulóza nereaktivovala.

Celkem bylo ve fázi III klinických studií sledováno 72 takovýchto pacientů.

Z hlediska bezpečnosti lze tedy shrnout, že risankizumab nemá „black box warning“ a nevyžaduje žádný speciální laboratorní monitoring.

Nežádoucí účinky za dobu 52 týdnů byly stejné jako NÚ pozorované v prvních šestnácti týdnech.

Závažné NÚ a závažné infekce byly srovnatelné s těmi, které se vyskytly po podávání ustekinumabu a placeba, a nejsou zde žádné kontraindikace pro IBD, roztroušenou sklerózu, kongestivní srdeční selhání nebo deprese.

„Data, a to i z našeho českého registru, potvrzují, že vysoce účinnou léčbu bychom měli zahajovat včas a zabránit tak rozvoji komorbidit a zajistit dlouhodobě kvalitu života srovnatelnou se zdravými osobami.

Ukazuje se, že nová biologická léčba s novým mechanismem účinku je lepší než léčba staršími známými inhibitory a pomůže nám splnit nové léčebné cíle roku 2020, kterými jsou léčebná odpověď PASI 90, resp.

PASI 100, absolutní hodnota PASI ≤ 3 a hodnota skóre DLQI 0/1.

KOMENTÁŘ

Prof. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.

Přínosný článek nás uvádí do éry pokročilé a cílené léčby psoriázy. Dopad na délku života psoriáza skutečně mít může ve skupině závažných komorbidit. I bez takových důsledků je obtížně řešitelným problémem samotné zhoršení kvality života. Účinná léčba všech typů psoriázy, středně těžkých a těžkých pak zvlášť, je nezbytností.

Faktor odsouvání systémové, tedy i biologické léčby tu je. Patrně zde hrají roli i obavy z případných vedlejších účinků terapie. Léčba zaměřená proti cytokinům, jak je v článku uvedeno, je u nás uplatňována již od roku 2004. A cíle této léčby se s poznáním regulačních procesů u lupénky v rámci dysfunkce imunitní odpovědi mění, resp. doplňují.

Po nejdéle trvajícím období s převahou biologik zacílených na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) nastoupila léčba zaměřená proti interleukinu (IL) 17. Po léčbě současně zacílené na IL‑12/23 pak přišla i biologika blokující IL‑23. Spektrum biologické léčby je tedy nyní široké, a to je dobře.

Můžeme lépe vybírat při nutném přesmyku biologické terapie, můžeme léčbu lépe přizpůsobit jednotlivým pacientům a máme také lepší bezpečnostní profil nejnovějších biologik. Rizika hrozící u jednotlivých skupin jsou v článku výstižně popsána. V tomto směru – dosud – vycházejí přípravky blokující IL‑23 nejlépe.

Neovlivňují homeostázu střevního mikrobiomu, nenavozují výraznou nerovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů. Jak uvedla profesorka Cetkovská u risankizumabu, o kterém článek pojednává, kromě bezpečnosti je výhodný i dávkovací profil. Podání účinné dávky jednou za tři měsíce je komfortní.

Nejvíce bych však vyzdvihl dlouhodobé udržení efektu trvající až šest měsíců po odnětí léčby, dokonce se skóre PASI 100 u 30 % nemocných! Risankizumab je tímto výjimečný. Ve studiích nebyla aktivována latentní TBC. Nezávažné nežádoucí účinky v podobě respiračních infektů aj. nevyžadují přerušení léčby.

Doba, ve které žijeme, nám v oblasti medicíny přináší ledacos. Nové nemoci, nové viry. A také velký pokrok. Risankizumab v léčbě psoriázy je toho příkladem, což uvedený článek přesvědčivě dokládá.