Dobrou zprávou je, že rakovina mozku postihuje méně než jedno procento světové populace. V České republice ročně onemocní nádorem na mozku asi 800 lidí. Životní perspektiva pacientů s rakovinou mozku závisí na mnoha okolnostech, jako je histologický typ nádoru a možnost jeho odstranění.
„Šance na přežití po mozkovém nádoru významně souvisí s daným typem nádoru. Máme nádory, které jsou vysoce zhoubné a ani kompletní odstranění nádoru bohužel nevede k vyléčení nemocných (např. glioblastoma multiforme).
Na druhou stranu některé nádory, i když jsou velké, je možné kompletně odstranit a pacienti mohou žít i nadále plnohodnotný život (meningiomy, adenomy hypofýzy).
V některých případech je nutné pacienty po operaci ještě ozářit, někdy je podávána i chemoterapie,“ vypočítává primář Ústřední vojenské nemocnice Filip Kramář, který podotýká, že v současné době nejsou známy faktory, které by obecně zvyšovaly riziko mozkových nádorů.
„Známe však několik dědičných onemocnění (naštěstí vzácných), u kterých se mozkové nádory vyskytují, např. neurofibromatóza II. typu či Li-Fraumeni syndrom. Hodně se diskutuje vliv mobilních telefonů, ale tato otázka zatím nebyla jednoznačně zodpovězena.
Nicméně určité zvýšené riziko mají přímí příbuzní pacientů, kteří onemocněli mozkovým nádorem (opět se předpokládá určitá genetická dispozice). Další rizikovou skupinou jsou pacienti s karcinomem plic, prsu či maligním melanomem.
U těchto nemocných často vznikají mozkové metastázy,“ upozornil doktor Kramář.
Příznaky mozkového nádoru jsou různé, nejčastěji to bývá epileptický záchvat, ložiskový nález ve smyslu ochrnutí poloviny těla, porucha zraku, silné bolesti hlavy, které nereagují na běžné léky proti bolesti, či dezorientace pacienta (nepoznává své okolí, není schopen provést běžné činnosti, které dříve zvládal).
Některé příznaky rakoviny mozku mohou být velmi nenápadné a vztahovat se k mnoha jiným běžným chorobám. Obecně mozkové nádory doprovází velmi málo symptomů a zdaleka ne každý níže zmíněný příznak musí nutně poukazovat na nádor.
Přetrvávající bolesti hlavy
I pro zkušeného lékaře může být velmi obtížné rozeznat rozdíl mezi běžnou bolestí hlavy a tou, která je způsobena mozkovým nádorem.
Doktor Mike Chen z oddělení neurochirurgie v nemocnici City of Hope v Los Angeles uvedl pro server msn.com, že nejlepším ukazatelem je nová každodenní bolest hlavy, která nemizí.
Podle něj mají tyto bolesti hlavy tendenci časem se zhoršovat a jsou často přítomné ráno po probuzení, kdy je nitrolební tlak vysoký díky několikahodinovému ležení v posteli.
Bolest může být proměnlivá bez ohledu na velikost nebo rychlost růstu nádoru.
Léčí celé tělo a pomáhá proti stresu i migréně. Klíčovou součástí je také masáž spánků. |
Malý, rychle rostoucí nádor může způsobit stejně závažné bolesti hlavy jako velký, pomalu rostoucí, tvrdí doktor Santosh Kesari, neuroonkolog a předseda oddělení translační neuroonkologie a neuroterapetie z John Wayne Cancer Institute v kalifornské Santa Monice.
Většina lékařů se však shodne na tom, že neexistuje žádný specifický typ bolesti hlavy, který by mohl předpovědět, zda člověk má, nebo nemá nádor na mozku. Klíčem je mít se na pozoru před novými přetrvávajícími bolestmi hlavy, které nereagují na léčbu běžnými prostředky, jako jsou léky proti bolesti bez předpisu.
Mírná ztráta zraku
Pacienti, u kterých se vyskytne tento konkrétní symptom, si ho nemusí být ani vědomi, natož aby ho spojili s mozkovým nádorem. Dokonce si ani nemusí povšimnout změny v kvalitě vidění, dokud opakovaně nenaráží do věcí na té straně těla, kde se jim zhoršilo vidění, nebo nezažijí například dopravní nehodu.
„Tento konkrétní symptom nebo zhoršení periferního vidění je známý jako bitemporální hemianopsie,“ říká doktor Christopher Carrubba, spoluředitel na škole pro lékařské vzdělávání na Med School Tutor a dodává, že tento příznak je často spojován s nádory hypofýzy.
Oční lékaři tak často patří mezi ty, kteří diagnostikují rakovinu mozku jako první.
Nezřetelná nebo koktavá řeč
Doktor Carrubba uvedl, že jazykové problémy, jako je koktání, problém pojmenovat objekty nebo porozumět tomu, co říkají ostatní, jsou hlavními příznaky nádoru v čelních nebo spánkových lalocích – oblastech mozku spojených s motorikou řeči a porozumění jazyku.
Doktor Carrubba dále vysvětlil, že v mozku existují dvě řečové oblasti, které jsou umístěné na levé straně – Wernickeovo centrum, které nám umožňuje pochopit a porozumět řeči, a Brocovo centrum, které aktivuje svaly, jež vytvářejí zvuk. V případě nádoru na mozku bývají obě tyto schopnosti často poškozeny.
Náladovost a rizikové chování
„U pacientů, kteří trpí nádorem na mozku, se mohou rozvinout deprese, hněv nebo úzkost, a to i v případě, že běžně nevykazují tyto druhy emocí,“ sdělil doktor Sumeet Vadera, neurochirurg z University of California Irvine. Děje se tak podle něj kvůli podráždění části mozku nádorem nebo stlačení části čelního laloku, který je zodpovědný za mnohé z našich osobnostních rysů.
 |
Pacienti tak mohou zaznamenat změny v chování, častěji se rozzlobí nebo rozruší, bývají agresivní nebo mají tendenci se vměšovat do rizikových situací. Časté je také nezvykle otevřené sexuální chování nebo ztráta jakýchkoli zábran. Výjimkou není ani naopak velmi pasivní až apatické chování doprovázené poruchou paměti.
„Velký, pomalu rostoucí nádor ve frontálním laloku může dokonce měnit osobnost a úsudek tak moc, že má dotyčný až kriminální chování nebo velké psychické problémy,“ říká doktor Chen.
Ztráta sluchu nebo zvonění v uších
- Spánkový lalok, který se nachází za spánkovou kostí, je zodpovědný za naši schopnost slyšet a zpracovávat zvuky, porozumět jim a pochopit jazyk a konverzaci.
- „Pokud zažíváte ztrátu sluchu z jedné strany nebo konstantní pocit zvonění, známé jako hučení v uších, měli byste si domluvit schůzku s lékařem, který zjistí, zda jsou vaše příznaky natolik závažné, že je nutné navštívit neurologa,“ doporučuje doktor Carrubba.
- Podle primáře Kramáře zvonění v uchu nebývá příznakem mozkového nádoru, spíše svědčí o postupném zhoršování sluchu.
„Naproti tomu ztráta sluchu na jednom uchu je významným varovným příznakem. Člověk, kterého postihne taková situace, by měl urychleně vyhledat lékaře, nejlépe specialistu ORL,“ radí primář Filip Kramář.
Neplodnost
Mozek do značné míry ovládá téměř vše v našem těle, včetně produkce hormonů. Děje se tak pomocí hypofýzy (podvěsek mozkový), což je centrální endokrinní žláza velikosti hrášku umístěná ve spodní části mozku.
 |
Neschopnost počít dítě by si jen málokdo spojil s nádorem na mozku. Doktor Chen však vysvětlil, že nádor může ovlivnit hypofýzu a ta pak může vylučovat velké množství hormonů nebo bránit normální funkci žlázy.
„To je důvod, proč mnoho žen, které trpí nádorem na mozku, nemůže otěhotnět nebo po porodu produkovat mléko,“ objasnil doktor Chen.
Ztráta rovnováhy
Jednou z mnoha oblastí, kde mozkový kmen hraje důležitou roli, jsou motorické funkce. Pokud zaznamenáte potíže s chůzí, a to zejména ve tmě, a máte tendenci se naklánět k jedné straně, může to být příznak způsobený nádorem v mozečku – oblasti mozku zodpovědné za rovnováhu, držení těla a motorickou koordinaci. Problémy s rovnováhou jsou také tichým příznakem roztroušené sklerózy.
A jak je to s prevencí před rakovinou mozku?
„Specifická prevence mozkových nádorů neexistuje. Významnou část mozkových nádorů ale tvoří mozkové metastázy, tj. sekundární ložiska nádoru, který má svůj původ například v plicích.
Vzhledem k tomu, že rakovina plic je jednou z nejčastějších u nás a zároveň mozkové metastázy u tohoto nádoru rovněž nejsou vzácné, je jednoduchou prevencí tohoto stavu nekouřit,“ uzavřel primář Ústřední vojenské nemocnice Filip Kramář.
Li-Fraumeni syndrom
Vzácné autozomálně dominantní syndrom charakterizovaný mesenchymální a epiteliálních nádorů na více místech.
Mutace proteinu p53 genu, součást odezvy dráhy poškození DNA, zřejmě předurčuje rodinné příslušníky, kteří jej dědí rozvíjet některých druhů rakoviny.
Spektrum nádorů v syndromem Bylo prokázáno, že jsou, kromě případů onemocnění rakovinou prsu a sarkomů měkkých tkání (sarkom), nádory na mozku; osteosarkomu; leukémií a adrenokortikální karcinom.
Kód deskriptoru: C04.700.600
NemociC04.700 – nádorové syndromy dědičnéC04.700.100 – familiární adenomatózní polypózaC04.700.175 – syndrom bazocelulárního névuC04.700.212 – Birtův-Hoggův-Dubeův syndromC04.700.250 – kolorektální nádory dědičné nepolypózníC04.700.305 – syndrom dysplastického névuC04.700.330 – exostózy mnohočetné dědičnéC04.700.435 – syndrom mnohočetného hamartomuC04.700.517 – dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků
C04.700.600 – Li-Fraumeni syndrom
C04.700.630 – mnohočetné endokrinní neoplazieC04.700.632 – tuberózní sklerózaC04.700.635 – Wilmsův nádorC04.700.645 – neurofibromatózyC04.700.705 – Peutzův-Jeghersův syndromC16 – vrozené, dědičné a novorozenecké nemoci a abnormalityC16.320 – genetické nemoci vrozenéC16.320.700 – nádorové syndromy dědičnéC16.320.700.100 – familiární adenomatózní polypózaC16.320.700.175 – syndrom bazocelulárního névuC16.320.700.212 – Birtův-Hoggův-Dubeův syndromC16.320.700.250 – kolorektální nádory dědičné nepolypózníC16.320.700.305 – syndrom dysplastického névuC16.320.700.330 – exostózy mnohočetné dědičnéC16.320.700.435 – syndrom mnohočetného hamartomuC16.320.700.517 – dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků
C16.320.700.600 – Li-Fraumeni syndrom
C16.320.700.630 – mnohočetné endokrinní neoplazieC16.320.700.636 – tuberózní sklerózaC16.320.700.642 – Wilmsův nádorC16.320.700.645 – neurofibromatózyC16.320.700.705 – Peutzův-Jeghersův syndromC18 – nemoci výživy a metabolismuC18.452 – metabolické nemociC18.452.284 – poruchy opravy DNAC18.452.284.060 – teleangiektatická ataxieC18.452.284.100 – Bloomův syndromC18.452.284.250 – Cockayneův syndromC18.452.284.255 – kolorektální nádory dědičné nepolypózníC18.452.284.280 – Fanconiho anémie
C18.452.284.520 – Li-Fraumeni syndrom
C18.452.284.600 – syndrom Nijmegen breakageC18.452.284.760 – Rothmundův-Thomsonův syndromC18.452.284.800 – imunodeficience kombinovaná těžkáC18.452.284.960 – Wernerův syndromC18.452.284.975 – xeroderma pigmentosum
Neurofibromatóza je dědičné onemocnění vznikající na podkladě genové mutace, což způsobuje tvorbu mnohočetných podkožních nádorových útvarů, které zasahují nervovou soustavu. Toto onemocnění má mnoho forem. Nejčastější…
Onemocnění, které se v minulosti nejvíce týkalo námořníků. Nyní se toto onemocnění objevuje spíše v chudých částech země, onemocnění je ovšem v současné době vzácnější a hojně se nevyskytuje. Kurděje vznikají díky…
Do seznamu diagnóz u lipidémie, která se dnes již označuje jako dyslipidémie, můžeme zahrnout tři základní termíny dle WHO klasifikace, jedná se o hyperlipidémii smíšenou, hyperlipidémii NS a jiné hyperlipidémie. Jedná se o stav,…
Rakovinové onemocnění, které lze naštěstí velmi dobře léčit a jako jedno z mála i zcela vyléčit. Onemocnění má velmi dobré léčebné postupy a moderní medicína ví jak jej zvládnout. Hodgkinova nemoc postihuje nejčastěji…
Lymfom – zhoubný nádor mízní soustavy, který může být velmi agresivní. Bohužel se stále neví proč vzniká a proč se nádorové buňky shlukují v mízní uzlině. Lymfom se dělí na tři základní typy onemocnění. Jedná se…
Autorská práva pro českou verzi tezauru Medical Subject Headings patří Národní lékařské knihovně.
Hereditární nádorové syndromy
Hereditární nádorové syndromy představují skupinu nádorových onemocnění, u kterých lze pozorovat silný vliv dědičnosti na jejich rozvoj.
Určité diagnózy nádorových onemocnění opravdu mají tendenci vyskytovat se v určitých rodinách opakovaně. Typicky se jedná například o nádory prsu či tlustého střeva.
Důležité je ovšem upozornit, že naprostá většina nádorů není dědičných, ale vznikají tzv. sporadicky, tedy bez rozhodující dědičné příčiny.
Samotný proces onkogeneze (vizte též kapitolu Onkogenetika) je zdlouhavý a mnohostupňový; genetická predispozice může tento proces podstatně urychlit; jako jiné predispozice se ale rovněž uplatnit nemusí. V případě hereditárních nádorových syndromů je ovšem genetická predispozice často natolik silná, že vede k rozvoji příslušného onemocnění ve velké většině případů.
Pro hereditární nádorové syndromy jsou (oproti sporadickým výskytům) charakteristické následující projevy:
- Opakovaný výskyt příslušného nádorového onemocnění v rodině.
- Nízký věk při diagnóze nádorového onemocnění (často 35 let i méně!).
- Vícenásobný či opakovaný výskyt nádorového onemocnění u postižené osoby.
Z hlediska genetické patogeneze jsou hereditární nádorové syndromy spojeny s:
- Mutacemi tumor-supresorových genů
- Mutacemi mutátorových genů
- Některými geneticky podmíněnými chorobami a komplexními syndromy
Typicky jde zejména o mutace tumor-supresorových genů. Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke kompletnímu vyřazení tumor-supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (vizte dále – Knudsonova teorie dvou zásahů).
z hlediska klinické genetiky se tyto hereditární nádorové syndromy ovšem dědí autozomálně dominantně (byť s neúplnou penetrancí).
Důvodem je skutečnost, že vrozená (zárodečná) mutace příslušného tumor-supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného onemocnění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.
Knudsonova teorie dvou zásahů
Klasická teorie vzniku hereditárního nádorového onemocnění vyslovená Knudsonem pracuje s tzv. dvěma zásahy. Tumor-supresorový gen je totiž zcela vyřazen z funkce až mutací obou jeho alel.
V případě sporadického výskytu nádorového onemocnění je potřeba, aby byla buňka postižena dvěma zásahy po sobě, které postupně vyřadí obě alely příslušného genu.
Naopak, pokud člověk již mutaci jedné alely příslušného genu zdědil (první zásah) – stačí pak v každé tělesné buňce jakýkoliv další zásah ke kompletnímu vyřazení funkce příslušného genu (druhý zásah).
Riziko u jiných syndromů
Zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění může být i u jiných komplexních syndromů – např.:
- Downův syndrom (až 20x vyšší riziko vzniku leukémie)
- Turnerův syndrom
- Syndrom fragilního X chromozomu
Nejčastější hereditární nádorové syndromy
Retinoblastom (OMIM: 180200)
- Vzácný maligní nádor vycházející z retiny
- Mutace RB1 (13q14.1-14.2) tumor-supresorového genu
- 40% pacientů má vrozenou mutaci; častěji bilaterální forma
- Manifestace do 5 let věku
- Příznaky: Leukokorie, strabismus
- Bez léčby je onemocnění smrtelné, ale léčba je úspěšná až u 95% pacientů
- Zvýšené riziko sekundárního nádorového onemocnění – sarkomy měkkých tkání a osteosarkomy, nádory mozku, plic a prsu
- Rb protein (p105 Rb) váže v defosforylovaném stavu E2F transkripční faktor a blokuje tak vstup do S-fáze buněčného cyklu
- Úloha proteinu p16 (inhibitor CDK)
Syndrom Li-Fraumeni (OMIM: 151623)
- Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění
- Mutace TP53 (17p13.1) tumor-supresorového genu
- Vysoce variabilní fenotyp:
- Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání
- Karcinom prsu
- Adenokarcinom dřeně nadledvin
- Nádory CNS
- Leukémie
- Častý výskyt nádorů v rodině (‚nádorové rodiny‘)
- Velmi časný nástup nádorového onemocnění
- Možná i asociace s mutací CHEK2 genu (22q12.1)
- TP53 – ‚strážce genomu‘
- Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA:
- Zastavení buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 – CDK inhibitor)
- Indukce opravy DNA (via GADD45)
- Indukce apoptózy (via BAX)
Hereditární karcinom prsu a ovarií (OMIM: 114480)
- Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů
- Nejčastěji způsoben mutacemi genů BRCA1 (17q21) a BRCA2 (13q12.3)
- Zhruba v 10 – 20% procentech případů jde o jiné geny (např. TP53, PTEN, PALB2, STK11, hMSH2, hMLH1)
- Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 než u BRCA2)
- U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů – karcinom prostaty, žaludku, vejcovodu, pankreatu
- Odpovídá rovněž zhruba za 10 – 20% karcinomu prsu u mužů
Neurofibromatóza typ 1 (OMIM: 162200)
- Syndrom von Recklinghausen
- Různě závažné onemocnění podmíněné mutací NF1 genu (17q11.2)
- Typické projevy:
- Skvrny ‚café-au-lait‚ (světlehnědé, v 90% se objeví do 5 let věku)
- Neurofibromy (mnohočetné uzlíky; kutánní, subkutánní a plexiformní)
- Lischovy uzlíky (hamartomy iris)
- Dále kostní změny, poruchy pigmentace, gliomy n. opticus, postižení intelektu, epilepsie nebo stenózy a. renalis
- Rizika vzniku různých nádorových onemocnění: gliomy CNS, neurofibrosarkom, rhabdomyosarkom, feochromocytom, leukémie
Neurofibromatóza typ 2 (OMIM: 101000)
- Centrální neurofibromatóza; vzácnější než NF typu 1
- Mutace NF2 genu (22q12.2)
- Nádory CNS (meningeomy, astrocytomy, ependymomy, schwanomy míšních kořenů), hamartomy sítnice
- Typický – bilaterální neurinom akustiku, mnohočetné meningeomy
- Nacházíme zde skvrny ‚café-au-lait‘ ale ne Lischovy uzlíky
- Celkově vyšší morbidita a mortalita než u NF typu 1
Wilmsův tumor (OMIM: 194070)
- Častý solidní tumor dětského věku, ovšem jen přibližně 1% případů má hereditární příčinu
- Mutace WT1 genu (11p13)
- Nádor ledviny (uni/bilaterální) charakterizovaný shluky buněk embryonálního nefrogenního blastému
- Možná asociace se sporadickou aniridií (WAGR syndrom)
- Někdy v asociaci s Neurofibromatózou typu 1, mutací BRCA1 genu či Bloomovým syndromem
- WT1 tumor – supresorový gen kóduje transkripční faktor (zinc finger) zúčastněný v diferenciaci urogenitálního traktu
Familiární adenomatózní polypóza (OMIM: 175100)
- Kolorektální karcinom na základě mnohočetných adenomatózních polypů u mladých jedinců
- Mutace v genu APC (5q21-q22)
- Mnohostupňový proces maligní transformace x až 100% penetrance
- Výskyt polypů je typický i pro vyšší oddíly GIT (např. duodenum)
- Dále možný výskyt hepatoblastomu, nádorů CNS a štítné žlázy
Hereditární nepolypózní kolerektální karcinom
- Heterogenní skupina chorob
- Dělení dle OMIMu:
- HNPCC typ 1 (OMIM: 120435; gen MSH2; 2p22-p21)
- HNPCC typ 2 (OMIM: 609310; gen MLH1; 3p21.3)
- HNPCC typ 3 (OMIM: 600258; gen PMS1; 2q31-q33)
- HNPCC typ 4 (OMIM: 600259; gen PMS2; 7p22)
- HNPCC typ 5 (OMIM: 600678; gen MSH6; 2p16)
- HNPCC typ 6 (OMIM: 190182; gen TGFBR2; 3p22)
- HNPCC typ 7 (OMIM: 604395; gen MLH3; 14q24.3)
- Familiární výskyt nepolypózního kolorektálního karcinomu
- Mutace především v genech udržujících stabilitu genomu (mutátorové geny)
- Dříve označováno jako syndromy Lynch I a Lynch II
- Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů:
- Nádory endometria
- Nádory ovarií
- Nádory žaludku
- Nádory tenkého střeva
- Nádory pankreatu
Syndrom Von Hippel – Lindau (OMIM: 193300)
- Onemocnění s mnohočetnými projevy; mutace genu VHL (3p25)
- Angiom retiny
- Hemangioblastomy mozečku, míchy a prodloužené míchy
- Karcinom ledviny
- Feochromocytom
- Nádory pankreatu
Mnohočetná endokrinní neoplázie
- Heterogenní skupina chorob
- MEN1
- Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1A (OMIM: 131100) – Mutace MEN1 genu (11q13)
- Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 1B (OMIM: 610755) – Mutace CDKN1B genu (12p13)
- Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
- Postihuje především: Příštítná tělíska (hyperkalcémie), Adenohypofýzu, Langerhansovy ostrůvky
- Dále také: duodenální gastrinomy, karcinoidy, nádory štítné žlázy
- Většina nádorů produkuje příslušné hormony (jsou hormonálně aktivní)
- Příčina až 50% případů Zollinger-Ellisonova syndromu
- Příčina až 20% případů primárního hyperaldosteronismu
- MEN1
- MEN2
- Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2A (OMIM: 171400) – Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
- Mnohočetná endokrinní neoplázie typ 2B (OMIM: 162300) – Mutace RET (MEN2) protoonkogenu(!) (11q13)
- Nádorové onemocnění různých endokrinních orgánů
- Medulární karcinom štítné žlázy z parafolikulárních buněk
- Feochromocytom
- Adenom (hyperplázie) příštítných tělísek
- U typu MEN2B se navíc vyskytuje charakteristické postižení periferního nervového systému, autonomních nervových plexů v oblasti střev a muskuloskeletární abnormality
Familiární maligní melanom (OMIM: 155600)
- Mimo maligní melanom je onemocnění často provázeno i dalšími nádorovými projevy
- Spojeno s mutacemi různých genů:
- CMM1 (1p36)
- CMM2 (9p21) – produktem je protein p16 respektive p14
- CMM3 (12q14)
- CMM4 (1p22)
Cowdenův syndrom (OMIM: 58350)
- Mutace genu PTEN (10q23.31) nebo BMPR1A (10q22.3)
- Karcinom prsu; folikulární karcinom štítné žlázy
Peutz–Jeghersův syndrom (OMIM: 175200)
- Mutace genu STK 11 (19p13.3)
- Karcinomy GITu, karcinomy gonád
Hereditární papilární karcinom ledviny (OMIM: 164860)
- Mutace protonkogenu (!) MET (7q31)
- Karcinom ledviny; někdy papilokarcinom
Familiární karcinom žaludku (OMIM: 192090)
- Mutace genu CDH1 (16q22) – kóduje E-kadherin
- Karcinom žaludku (jedna z variant!)
Névoidní basocelulární karcinom (OMIM: 109400)
- Mutace genu PTCH1 (9q22.3)
- Basaliom kůže, meduloblastom, fibromy ovaria
Tuberózní skleróza (OMIM: #91100)
- Mutace genu TSC1 (9q34) nebo TSC2 (16p13) (případně TSC3 či TSC4)
- Tvorba hamartomů v mnoha orgánových systémech
Syndromy chromozomální nestability
Ataxia teleangiectasia (OMIM: 208900)
- Mutace v genu ATM (11q22.3) – kóduje Fosfatidylinositol 3-kinasu (enzym je součástí signální dráhy reagující na poškození DNA)
- Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné
- Mozečková ataxie; přítomnost teleangiektazií; imunodeficit
- Zvýšená citlivost na ionizující záření (chromozomální zlomy)
- Až o 38% větší riziko vzniku nádorového onemocnění – nejčastěji leukémie; později epiteliální nádory
Bloomův syndrom (OMIM: 210900)
Syndrom Li-Fraumeni – diagnostické a preventivní možnosti. Kazuistika pacientky s delecí celého genu TP53
Téma: Hereditární syndromy
Úvod Syndrom Li-Fraumeni (LFS) byl již popsán všedesátých letech minulého století. Příčinou tohoto závažného akomplikovaného syndromu je ve většině případů zárodečná mutace vgenu TP53. Tento gen je jedním z nejdůležitějšíchregulátorů buněčného cyklu a apoptózy. Protein p53 je transkripčnímfaktorem, který kontroluje přechod z G1 do S fáze cyklu. Gen TP53je také somaticky mutován ve velkém procentu sporadických nádorů.Dalším genem, který může být mutován v rodinách s podezřením naLFS, je gen CHEK2, který kóduje protein kinázu regulující buněčnýcyklus. LFS je syndrom geneticky heterogenní.
Zárodečné mutace v genu TP53 jsou natolikpatogenní, že způsobují nádorová onemocnění již od dětského věku avětšina nositelůčů mutace onemocní do 50 let věku.
Víme, které typynádorů se mohou vyskytovat nejčastěji, ale LFS většinou překvapínaprosto nečekanými lokalizacemi a rychlostí vzniku nádorů.
Nejčastěji se vyskytují časné nádory prsu, mozku, sarkomy, leukémiea karcinomy nadledvinek. U nosičů mutace v TP53 se však mohouvyskytovat jakékoliv nádory.
Soubor pacientů a testování
Na MOÚ bylo vyšetřeno 72 rodin s podezřením naLFS. Dále bylo testováno třicet pacientek s nádorem prsu v mladémvěku nebo s pozitivní RA bez přítomnosti nádorů typických pro LFS abez mutace v genech BRCA1/2. Testování probíhalo do roku 2006 naÚBLG 2.
LF UK a FN Motol, kde byly používány metody SSCP,sekvenování, a v několika případech chipová analýza. Od roku 2007je gen kompletně sekvenován na našem ústavu, a v roce 2009 bylazařazena i MLPA (Multiple Ligation-Dependent Probe Amplification)na detekci velkých přestaveb v genu.
Gen CHEK2 je testován vpřípadě, kdy není nalezena konvenční mutace sekvenováním a dále sepokračuje pomocí MLPA.
Výsledky testování:
U 10 pacientů byl testováním potvrzen LFS a bylazjištěna zárodečná mutace v TP53 genu. U tří pacientů byla zjištěnamutace v genu CHEK2.
Prediktivní testování TP53 bylo provedeno u 14příbuzných, u 5 byla mutace potvrzena. Preventivní sledování jezajištěno na MOÚ v rizikové ambulanci dle schématu Supplementa KO2009.
Žádná mutace nebyla nalezena v souboru 30 žen s nádorem prsuBRCA1/2 negativních bez příznaků LFS.
Kasuistika – pomocí MLPA nalezení velké delece, chybění celéalely TP53 genu Jako první z rodin, které byly testovány na MOÚ,byla rodina pacientky M. R., nar. 1975. V roce 2000 byla rodinaodeslána na konzultaci na genetickou ambulanci dětským onkologem zFN Brno. Dcera probandky nar.
1996 byla v roce 2000 diagnostikovánanádorem mozku, multiformní glioblastom mozkového kmene, mozečkovéhemisféry l. sin a prodloužené míchy (zemřela 2001). V osobníanamnéze probandka měla po operaci maligního melanomu v 24 letech voblasti kolena.
Bratr měl diagnostikován morbus Hodgkin v 18letech, jeho dcera fibrózní histiocytom v 8 letech, otec probandkyv 39 letech liposarkom a jeho matka oboustranný nádor prsu v 46letech. U dcery byla provedena kompletní analýza genu TP53 pomocíSSCP na exonech 1-11, sekvenování exonu 7 a chipová analýza(Praha), ale nebyla nalezena žádná mutace.
Probandka byla sledovánajako riziková žena s podezřením na LFS a s vysokým rizikem i caprsu. V roce 2006 byl diagnostikován ca prsu bilaterálně, inv.duktální, ER, PR+/-, HER2 3+. Provedena oboustranná mastektomie arekonstrukce implantáty, adj. CHT a RT. Testování na mutace BRCA1/2bylo negativní. Negativní byl i funkční test p53 – FASAY.
V roce2009 byla u probandky provedena analýza genu TP53 znovu,sekvenování exonů 2-12 a MLPA test. Byla nalezena kompletní delececelé jedné alely genu TP53 od exonu 2 do exonu 12. Toto bylopotvrzeno i pomocí array-CGH. Tato delece nebyla dosud v zahraničípublikována.
U probandky byla po 8 letech geneticky potvrzenaklinicky evidentní diagnóza syndromu Li-Fraumeni. Nyní budeinformována i rodina o možnosti preventivního sledování. Doprevence je nutné i zařazení MR mozku a PET/ low dose CT v ročníchintervalech. Genetického výsledku je možné využít i v plánovánígravidity a preimplantační genetické diagnostice.
Závěr
Genetické testování má stále větší možnostizáchytu mutací. Vývoj nových metod umožnil velký posun v kvalitětestování od roku 2000. V našem souboru jsou postupně pomocí MLPAretestováni všichni probandi s podezřením na LFS.
Dále se buderozvíjet i diagnostika jiných genů, jako je CHEK2. LFS je velicekomplikovaný a závažný syndrom, kde i nejlepší vyšetřovací metodynemusí najít nádorové ložisko včas. Je důležitá týmová spoluprácelékařů mnoha profesí.
Testování je podpořeno grantem MZ0 MOU 2005.
Datum přednesení příspěvku: 23. 4. 2010