Huntingtonova choroba je vzácné, geneticky podmíněné neurodegenerativní onemocnění. Je to choroba s typicky pozdním nástupem, rozvine se z plného zdraví až v dospělém věku.
Projevuje se celou řadu neurologických příznaků, například mimovolnými pohyby a demencí a vede v průběhu několika let nezadržitelně ke smrti postižené osoby. Účinná léčba této závažné dědičné choroby prozatím neexistuje. Proto je výzkumu v této oblasti věnována velká pozornost.
Huntingtonova chorea (či Huntingtonova choroba) je geneticky podmíněná choroba, která závažným způsobem ovlivní život postižených jedinců. Choroba nese jméno amerického lékaře George Huntingtona, který projevy onemocnění popsal ve svém sdělení „On chorea“ v roce 1872 (Huntington, 1872). Již v první polovině 20.
století výzkumníci zjistili, že se tento typ chorey v určitých rodinách vyskytuje opakovaně, má tedy familiární výskyt. Trvalo to však ještě mnoho desetiletí, než byl konečně v 90. letech 20. století lokalizován i zodpovědný gen na krátkém raménku 4. chromozomu (MacDonald et al., 1993).
Dnes již zodpovědný gen dobře známe, produkuje protein zvaný huntingtin, nese označení HTT a je umístěn v oblasti 4p16.3 (OMIM: 143100).
Na genetice Huntingtonovy choroby jsou zajímavé především dvě věci. Nejprve je to samotná mutace, která toto onemocnění způsobuje. Tato mutace je podmíněna zmnožením několika neustále se opakujících nukleotidů v sekvenci DNA. Přesněji jde o expanzi CAG (cytosin-adenin-guanin) trinukleotidů, tedy o tzv. trinukleotidovou expanzi (MacDonald et al.
, 1993; Roos, 2010). V určité části genu HTT máme určité množství opakování tripletu CAG všichni, ovšem přesáhne-li počet opakování číslo 36 – povede tato změna u svého nositele k rozvoji projevů Huntingtonovy choroby (Pfister a Zamore, 2009; Roos, 2010). Onemocnění se dědí autozomálně dominantně (Zelená et al.
, 2009), což znamená, že stačí mutace v jediné ze dvou alel, aby se onemocnění projevilo. Pozoruhodný je rovněž fakt, že při předávání mutované alely do dalších generací se počet trinukleotidových repetic zvyšuje (nebo vzácně i snižuje), což platí, zejména pokud mutaci předává otec (Roos, 2010).
Tento typ mutací proto také někdy označujeme jako mutace dynamické (Richards, 2001).
Samotné projevy Huntingtonovy choroby zahrnují celou řadu neurologických příznaků – jedním z typických projevů je tzv. chorea (mimovolní pohyby, které mohou vzdáleně připomínat tanec).
Druhým hlavním projevem je postupující demence a rozklad osobnosti, podobně jako je známe u dalších neurodegenerativních chorob. Symptomy některých neurodegenerativních chorob se tedy překrývají, což může vést z klinického hlediska i k diagnostické nejistotě (Zelená et al., 2009).
Pro Huntingtonovu chorobu však existuje přesná diagnostika a tou je molekulárně-genetické vyšetření genu HTT (Roos, 2010).
Jak ukazuje nová studie mezinárodního týmu vědců (Tauber et al., 2011), třeba se terapie vydá cestou ovlivnění procesu translace.
Na co vlastně vědci přišli? Díky výzkumu prováděnému na modelovém organizmu (na kvasinkách) se vědcům podařilo najít hned několik genů (respektive jejich variant), které mohou mít potenciálně protektivní účinek v případě HTT mutace (Tauber et al., 2011).
Za tímto účelem vědci prováděli rozsáhlé studie genové exprese v souboru normálních i geneticky modifikovaných kvasinek. Vědci dále zjistili, že velmi důležitým bodem v patogenezi Huntingtonovy choroby bude právě proces translace – tedy proces, ve kterém z mRNA vzniká primární bílkovinný produkt (Tauber et al., 2011).
To je nesmírně zajímavé především z terapeutického hlediska – neboť ovlivnění translace by (dle dřívějších výzkumů) mohlo mít využití i v léčbě Parkinsonovy choroby (tedy další neurodegenerativní choroby), což důležitost tohoto výzkumu ještě umocňuje a nabízí do budoucnosti mnohem širší využití.
Každý objev na tomto poli je vysoce důležitý, neboť prozatím ani ve 21. století neznáme účinný způsob, jak pacienty s Huntingtonovou chorobou zbavit této zákeřné choroby.
Autor: MUDr. Antonín Šípek
Použité zdroje:
Originální studie: Tauber E., Miller-Fleming L., Mason R. P. et al. (2011) Functional gene expression profiling in yeast implicates translational dysfunction in mutant Huntingtin toxicity. J Biol Chem. 286(1):410-9.
Zdroj: Medical News Today: New Hope In Fight Against Huntington's Disease
Další použitá literatura:
Frank S. (2010) Tetrabenazine: the first approved drug for the treatment of chorea in US patients with Huntington disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 6:657-65.
Harper S. Q. (2009) Progress and challenges in RNA interference therapy for Huntington disease. Arch Neurol. 66(8):933-8.
Huntington, G. (1872) On Chorea. The Medical and Surgical Reporter: A Weekly Journal, 26(15):317-321
MacDonald M. E., Ambrose M. C., Duyao M. P. et al. (1993) A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. Cell. 72(6):971-83.
Pfister E. L., Zamore P. D. (2009) Huntington's disease: silencing a brutal killer. Exp Neurol. 220(2):226-9.
Richards R. I. (2001) Dynamic mutations: a decade of unstable expanded repeats in human genetic disease. Hum Mol Genet10(20):2187-94.
Roos RA. (2010) Huntington's disease: a clinical review. Orphanet J Rare Dis. 5(1):40.
Zelená V., Fanfrdlová Z., Rektorová I. (2009) Klasická forma Huntingtonovy nemoci manifestovaná asymetrickým parkinsonským syndromem s rigiditou odpovídající na levodopu. Neurol. pro praxi 10(1):50-53
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 143100: 7/30/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
Obrazové přílohy:
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Georgehuntington.jpg http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Huntington.jpg http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Neuron_with_mHtt_inclusion.jpg
68
Antonín Šípek: RE: kmenove bunky (18.10.12 02:47)
Dobrý den, samozřejmě, existuje snaha vyvinout takovou technologii, pomocí které by bylo možné použít kmenové bu�?ky k terapii různých neurodegenerativních poruch (mimo jiné i Huntingtonovy chorey).
Experimentální pokusy na modelových organizmech (myši) zatím u Huntingtonovy chorey nebyly zcela uspokojivé – problémem je ovlivnění kmenových buněk, aby se správně diferencovaly do specifický neuronů bazálních ganglií, což je část mozku, která je právě u této choroby poškozena.
Do budoucna zde tedy určitě jistá naděje existuje, nicméně v současné době se Huntingtonova chorea kmenovými bu�?kami léčit nedá a platí, jak je zmíněno v článku, že účinná léčba pro pacienty prozatím – bohužel- neexistuje. Zdraví AŠ
PS – pro zájemce jeden odkaz: http://celleng.sjtu.edu.cn/pic/xq19.pdf (reagovat)
Darina Cvengrosova: kmenove bunky (15.10.12 01:17)
je pravda ze sa HUNTINGHTONOVA CHOROBA DA LIECIT KMENOVYMI BUNKAMI (reagovat)
Váš komentář:
Naděje v úzké jamce
Osmiletý Bruno je trochu neohrabaný, zadní nohy se mu podlamují, jazyk visí z tlamy.
Na to, že je více než stokilovým prasetem v pokročilém věku, si počíná celkem živě, přesto zdaleka ne tak čile jako prasata, která byla na „hřišti“ před ním.
I on sice nadšeně hledá piškoty na dně kovových jamek, ale z těch užších je ochablým jazykem už nedokáže vydolovat. Vstoupit na houpačku i na pohyblivý chodník odmítá. Je mrzutější a od jeho tlamy s velkými zuby je radno držet se dál.
Bruno se totiž od běžných miniprasat – což je ovšem poněkud zavádějící termín vzhledem k mohutnosti a váze zvířat – liší v jedné důležité věci. Má ve své dědičné informaci krátkou sekvenci lidské DNA, kvůli níž mu v těle vzniká defektní verze proteinu zvaného huntingtin. Ta u lidí způsobuje Huntingtonovu chorobu – zatím neléčitelné, smrtelné onemocnění mozku a nervového systému.
Jestli je Brunova těžkopádnost výsledkem této dědičné nemoci, nebo jen stáří, jehož první příznaky se u miniprasat objevují už kolem pátého roku života, není zcela jasné.
Vědci z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově na miniprasatech zkoumají hlavně to, jakou škodu defektní protein v organismu páchá a proč kvůli němu nervové buňky umírají.
Ve spolupráci s nizozemskou firmou také testují genetický lék, který množství vadného huntingtinu snižuje.
K léčbě lidí je odtud ještě daleko. Stejně jako u jiných chorob, které se vědci pokoušejí napravovat na úrovni genů, je i po desetiletích výzkumu zatím pokrok velmi pomalý. Možná se ale v poslední době blýská na lepší časy.
Zdědila jste mutaci
Jednoho dne roku 1986 odložil dvaapadesátiletý Richard Varney v koupelně svého domu v kanadské Britské Kolumbii hodinky, snubní prsten a peněženku, dojel na kole k říčnímu mostu mezi skalami, sesedl a skočil do pěnícího koryta.
Odnesl to „jen“ zlomenou pánví, z řeky jej zachránil rybář. K pokusu o sebevraždu jej dohnala právě Huntingtonova choroba, která veselého a obětavého muže proměnila v roztřeseného vzteklého pijáka.
Událost, kterou nedávno vylíčil časopis Science, je ovšem hlavně příběhem jeho dcery Michelle Dardengo. V roce 2003, kdy její otec zemřel, si nechala udělat genetický test a dozvěděla se, že i ona časem nevyhnutelně onemocní stejnou chorobou.
První příznaky pocítila po deseti letech, kdy si všimla, že se jí při psaní třese ruka a má problémy s rovnováhou. Z procházek se psem se vracela s krvavými dlaněmi a koleny, začínala zadrhávat v řeči.
Měření motorických schopností miniprasete na pohyblivém chodníku. (Vlevo Zdenka Ellederová) • Autor: Matěj Stránský
Nemoc postihující čtyři až deset lidí ze 100 tisíc zpravidla propuká mezi 35. a 50. rokem života. Postupně se dostavuje třes končetin a neovladatelné pohyby, jimž se někdy říká tanec svatého Víta. Pacienti zapomínají, propuká u nich demence.
Příčina leží v genu, který odpovídá za výrobu zmíněného huntingtinu – je-li v něm určitá mutace, vyrábí se podle instrukcí v něm zapsaných huntingtin škodlivý, defektní. Tak jako v organismu Bruna a dalších transgenních miniprasat v Liběchově.
Navádění molekulárních nůžek CRISPR-Cas9 na cílovou DNA • Autor: Profimedia, Sciencephoto RM
Před třemi lety svitla Michelle Dardengo naděje, že se u ní nemoc podaří zpomalit nebo na čas zastavit. Dobrovolně se zapojila do klinické studie kalifornské firmy Ionis Pharmaceuticals, která u lidí testovala převratnou terapii.
Lékaři jí tehdy jako první pacientce na světě vstříkli do mozkomíšního moku krátké řetězce DNA připravené v laboratoři tak, aby buňkám znemožnily přečíst instrukce zapsané ve zmíněném genu a huntingtin podle nich vyrábět.
Lze si to představit tak, že syntetická DNA pronikne do mozku, najde pošťáka, který do buněčných továren doručuje plány na výrobu huntingtinu, a zavolá na něj likvidační komando.
Léčba, již vědci testují na liběchovských prasatech, funguje velmi podobně.
Běžné prase se tělesnou stavbou blíží člověku, ale to s lidským genem, který do embryí zakladatelské populace vpravil virus, výzkum dále usnadňuje – v každé buňce těla vyrábí zmíněný lidský mutovaný protein.
Testy zatím ukazují, že lék, v tomto případě vstřikovaný přímo do mozku prasat, opravdu dokáže výrobu vadného proteinu narušit a jeho množství v mozku klesá.
Je možné, že léčba zvířatům skutečně pomáhá, nicméně jisté to ještě není. „Ta prasata nejsou úplně zdravá, ale jestli se u nich nemoc opravdu fyzicky projevuje, se nám zatím nepodařilo prokázat,“ vysvětluje Zdenka Ellederová, která v liběchovském ústavu výzkum vede.
S kolegy sice měří pohybové schopnosti prasat na zmíněném hřišti, zdá se také, že starší prasata s vadným proteinem jsou línější, počínají si při hledání piškotů laxněji – na jasný důkaz ale liběchovští vědci musí počkat do doby, kdy budou mít více transgenních prasat ve vyšším věku, a signál nemoci se tak přestane ztrácet v možných příznacích stáří.
A není-li jasné, jestli zvířata skutečně mají příznaky Huntingtonovy choroby, nelze odhalit ani léčebný efekt.
Zatím se ukázalo mimo jiné to, že terapie není pro prasata nebezpečná. U lidí tomu ovšem může být trochu jinak a právě bezpečnost metody měla americká studie ověřit.
Před první ze čtyř injekcí aplikovaných s měsíčním odstupem do míchy lékaři pacientku varovali, že zákrok nemusí přežít. Dopadlo to zatím dobře.
Předběžné výsledky studie zveřejněné loni v prosinci ukazují, že necelé padesátce pacientů, kteří měli stejně jako Michelle to štěstí, že dostali účinnou látku, nikoli placebo, léčba neublížila a množství vadného proteinu se snížilo.
Jediný vyléčený
Jestli se to odrazilo na průběhu nemoci, má ověřit další, mnohem rozsáhlejší kolo testů, které se teď chystá v Kanadě, Spojených státech a Evropě.
Michelle Dardengo byla po léčbě schopna dokončit větu, podle vlastních slov také méně zakopávala, nepadala tak často a opět dokázala ostříhat své kočce drápy, aniž hrozilo, že zvíře zraní.
Jak ale uvádějí její příbuzní, zlepšení není stálé a v některých dnech se problémy objevují znovu.
Kromě toho je tu ještě jedna potíž. Každý člověk dostává do vínku dva geny pro huntingtin, jeden od otce a jeden od matky. Nemocní mají jeden z nich mutovaný, ale druhý funguje a zásobuje tělo „zdravým“ proteinem.
Jenže syntetická DNA použitá v klinické studii mezi oběma geny nerozlišuje, a v těle proto klesá i množství normálního huntingtinu. Jeho funkci přesně neznáme – a co to s pacienty dlouhodobě udělá, není rovněž jasné.
Na celou věc tak lze hledět dvojím způsobem. Nepochybně se daří fantastické věci – dopravit do mozku uměle připravenou substanci, která zabraňuje využití informace zapsané v genech. Podobně jako papír vsunutý mezi gramofonovou desku a jehlu brání reprodukci nahrávky.
Zatím byl ovšem k běžnému užití schválen jediný lék, který tuhle metodu využívá. Jmenuje se Patisiran, povolení amerických úřadů získal před několika týdny a na evropské razítko zatím čeká.
Pomáhá lidem se vzácnou dědičnou nemocí zvanou ATTR amyloidóza, která se projevuje necitlivostí nervů, onemocněním ledvin, očí a podobně.
Jestli jde o průlom, uvidíme. Právě na příběhu Huntingtonovy choroby lze ukázat, jak dlouhá cesta k léku může být. Mutace, která nemoc způsobuje, byla nalezena již v roce 1993 a tehdy se zdálo, že teď už to půjde rychle.
„O 25 let později je tu malá šance, že terapie bude fungovat.
To není zrovna trefa do černého,“ řekl časopisu Science neurovědec Ole Isacson, který se pomocí syntetické DNA pokoušel léčit Huntingtonovu chorobu již v polovině devadesátých let.
Nepříliš rychlého pokroku jsme svědky také u genových terapií, kdy se vědci snaží změnit nebo nahradit přímo vadnou DNA – podle předchozího příměru už nepotřebují papír, ale rovnou přepisují chybnou nahrávku v drážce gramofonové desky.
Vůbec poprvé se o to pokusili v roce 1990, poté se v dalších desetiletích dostavilo několik fantastických úspěchů, ale také někteří pacienti zemřeli.
Jejich organismus nezvládl boj s viry, které „zdravou“ DNA do buněk dopravují, nebo po zákroku dostali rakovinu.
V současnosti probíhá řada nadějných klinických studií, genovou terapii v nich lékaři nasazují proti krvácivosti nebo dědičným onemocněm oční sítnice, schválen je však v Evropě zatím jediný lék: genová terapie vzácné dědičné choroby způsobující nebezpečné záněty slinivky. Nemoc postihuje pouze jednoho člověka ze dvou milionů a od roku 2013, kdy metoda po letech výzkumu získala všechna povolení, se s její pomocí v Evropě vyléčil jediný pacient.
Jak editovat nádor
Proč jde vše tak pomalu? Nejobecněji proto, že vlastní dědičné informaci stále málo rozumíme.
V devadesátých letech vědci předpokládali, že veškeré instrukce ke stavbě a fungování organismu jsou zaznamenány v posloupnosti více než tří miliard bází, „písmen“ dědičné abecedy tvořících lidskou DNA.
Tento kód, v němž se jednotlivá písmena sdružují ve slova (geny), měl být v podstatě vším, co o nás rozhoduje. Od té doby se obraz zkomplikoval.
Nezáleží jen na kódu samém, ale také na jeho tvaru, na způsobu, jakým je vlákno DNA v jádru buňky „smotáno“. Snad právě proto někteří lidé neonemocní, i když mají v určitém genu škodlivou mutaci.
Možná se daný gen kvůli „zašmodrchání“ vlákna dědičné informace dotýká jiného genu, a nemoc proto nepropukne. Například rakovinu prsu a vaječníků některé ženy nedostanou, i když mají škodlivou mutaci v rizikových genech označovaných BRCA1 a BRCA2.
„Někde v genomu je něco, co fatální chybu kompenzuje, a my nevíme, co to je,“ říká genetik Jaroslav Petr.
Důležité jsou také úseky DNA mimo geny, které podle dřívějších představ neměly hrát žádnou roli. A konečně je tu „kacířství“ zvané epigenetika, s jehož existencí se někteří evoluční biologové donedávna odmítali smířit. Jde o to, že na vlákno DNA se mohou vázat různé látky, které dokážou určitý gen umlčet, nebo naopak probudit.
Tyto změny, vyvolané mimo jiné i způsobem života a prostředím, v němž se pohybujeme, lze přitom zdědit. Jeden pokus provedený na myších ukázal, že dědit je možné dokonce i něco tak efemérního jako uměle vypěstovaný strach z vůně třešní.
V novém světle se tak jeví třeba známá skutečnost, že děti často opakují chyby rodičů, například jejich drogovou závislost.
Přesto i opatrné našlapování v neznámém terénu genetického hřiště může přinášet úspěchy. Například v roce 2015 američtí lékaři genovou terapií „přeprogramovali“ krev českého dítěte trpícího nevyléčitelnou leukemií tak, že nemoc z těla chlapce úplně zmi
Nemocnice AGEL Šternberk
Zpět na Nemocnice AGEL Šternberk
13. 10. 2014
Huntingtonova choroba je závažné a tragické onemocnění. Odborníci ji pokládají za jedno z nejhorších neurologických onemocnění. V České republice jím trpí asi tisícovka pacientů.
Text: Mgr. Radka Miloševská / Foto: Ing. Darina Formánková
Rozvine se z plného zdraví většinou až v dospělém věku, ale ani její počátek v dětském věku nemusí být výjimkou. Jedná se o zákeřné onemocnění, které dokáže nadprůměrně inteligentního člověka v průběhu pěti či patnácti let změnit v totálně nesoběstačného tvora.
„Huntingtonova nemoc je genetická porucha centrálního nervového systému. Podstatou je poškození některých neuronů v mozku, které pak začnou odumírat,“ uvádí primářka neurologického oddělení Nemocnice Šternberk MUDr.
Zita Kettnerová s tím, že choroba byla poprvé popsána Georgem Huntingtonem v roce 1872, přičemž gen způsobující Huntingtonovu chorobu byl objeven až v roce 1993.
Průměrný věk nástupu příznaků je mezi 35. až 50. rokem života. Nemocní tedy často dlouhá léta žijí normální život, pracují, sportují, mají rodinu. Statistická pravděpodobnost přenosu onemocnění z nemocného rodiče na potomstvo je 50 procent. V každé buňce těla je 23 párů chromozomů.
„Jednu polovinu každého páru dědíme od otce, druhou od matky. Pokud máme například nemocného tatínka, který nám předal jeden z dvojice svých chromozomů, je vzhledem k tomu, že při chorobě je narušen pouze jeden chromozom, šance onemocnění 50 na 50,“ vysvětluje primářka Kettnerová.
PLÍŽIVÝ NÁSTUP Onemocnění se projevuje plíživě nepatrnými změnami osobnosti a chování, které jsou s postupem nemoci stále zřetelnější. Symptomy jsou různé, od výkyvů nálady a podrážděnosti až po depresi a neadekvátní až násilné agresivní jednání. „Zejména devastující je změna chování, kdy se ze spořádaného člena rodiny stane úplně někdo jiný.
Často takový člověk bývá egocentrický, agresivní, hypersexuální a má kompulzivní jednání. Kompulzivní jednání je činnost, kterou pacienti pociťují, že ji musejí udělat, ale nemají k tomu žádný důvod. Komplikací tohoto jednání je vyšší sklon k závislostem. Poslední komplikací jsou větší tendence k sebevraždám, než je v běžné populaci průměrné.
Typickým projevem rozvinutého onemocnění jsou tzv. choreatické hyperkinézy, tedy kroutivé pohyby končetin, trupu i obličejového svalstva, takže pacientův pohyb působí jako bizarní tanec. Odtud plyne starý název nemoci, Tanec svatého Víta,“ popisuje primářka Kettnerová.
Mimovolní pohyby obličejového svalstva a svalstva krku pak nejen narušují mimiku, ale vedou i ke zhoršení řeči a polykání. V pokročilém stádiu mají nemocní potíže s každodenními aktivitami jako je příjem potravy či vyměšování. Dříve nebo později musí nemocný opustit své zaměstnání a vzdát se svých koníčků, což je velká rána nejen pro něj, ale i pro jeho blízké.
V konečných stadiích bývá bohužel nevyhnutelná ústavní péče. Nemoc se vyvíjí k nevratnému rozpadu osobnosti a kachexii. Pacient umírá v nezadržitelném marasmu, nejpozději do patnácti let od vzniku onemocnění. V současné době neexistuje účinná léčba, která by mohla nástupu Huntingtonovy choroby zabránit, nebo jej alespoň zpomalit.
„Existují pouze léky, které mohou ovlivňovat příznaky choroby, zmírňují mimovolní pohyby, agresivitu nebo depresi,“ dodává MUDr. Zita Kettnerová.
U tatínka pětadvacetileté paní Miroslavy byla Huntingtonova choroba diagnostikována v 50 letech, zdědil ji po své mamince. „Počáteční projevy byly téměř nepatrné, tatínkovi se zhoršila chůze, začal špatně artikulovat, což jsme zprvu připisovali nepadnoucí zubní náhradě,“ zahájila své vyprávění paní Miroslava z Olomouce.
S tím, jak se choroba rozvíjela, se stal tatínek inkontinentní, nebyl schopen chůze a nejen kvůli zubní protéze, kterou přestal nosit, mu bylo stále hůře rozumět. Rodina nainstalovala do koupelny různá madla, lavičku do sprchy a různé gumové rohožky s přísavkami, které měly zamezit pádu.
„Naštěstí jsme včas vymysleli a zavedli systém dorozumívání pomocí vzkazů psaných do bloku, a tak můžeme i nadále alespoňprovizorně s tatínkem komunikovat. Ale i tak je situace velmi těžká.
Je vidět, že i tatínka jeho stav velmi trápí a upadá do depresí,“ povzdechla si paní Miroslava a na otázku, zda si nechala zjistit, zda onemocněním také trpí, odpověděla: „Dostala jsem na výběr, zda chci o případném riziku vědět či nikoliv.
Vzhledem k tomu, že ještě nemám rodinu, rozhodla jsem se podstoupit genetický test a naštěstí se ukázalo, že se mi choroba vyhnula. Můj starší bratr, který již má vlastní dcerku, však odmítl. Vůbec se mu nedivím, pocit čekání na výsledky a strach, který jsem měla, byl hrozný.“
ETICKÝ PROBLÉM Při výskytu nemoci v rodině lze provést u každého jejího člena genetické vyšetření a spolehlivě u něj najít genetický defekt, který znamená, že u něj nemoc dříve nebo později vznikne. Právě diagnostika onemocnění s sebou nese mnoho etických otázek a podnětů k zamyšlení.
Genetické potvrzení diagnózy dává strašlivou jistotu, ovšem nejistota bez genetického vyšetření může být neméně strašlivá. Proto je nutné, aby si každý rozhodl sám, zda se nechá či nenechá testovat.
Provedení testu na jedné straně může ukončit nejistotu nemocného jedince a umožní mu lépe se rozhodovat o své budoucnosti, ale na druhé straně při pozitivním výsledku jedinec může ztratit naději na zdravý život. „Představte si, že se nechá otestovat například dvacetiletý syn nemocného otce. Pokud výsledek dopadne dobře, je to obrovská úleva pro celou rodinu.
Pokud se však ukáže pozitivita na Huntingtona, jedná se v podstatě o rozsudek smrti. Daleko horší je pak situace, kdy testovaný má již své vlastní děti. V nevědomosti by mohl žít normálním životem, ale nemohl by zabránit eventuálnímu početí postižených dětí“ zamýšlí se primářka Kettnerová.
Vzhledem k tomu, že pozitivní výsledek testu na Huntingtonovu chorobu je vysoce stresující pro nemocného i jeho blízké, je ještě před zahájením testování dodržován tzv. protokolární postup, který byl vytvořen Světovou neurologickou federací a Mezinárodní asociací na pomoc při Huntingtonově chorobě.
Pomocí protokolárního postupu žadatel získá potřebné informace a čas na jejich zpracování před konečným rozhodnutím, zda test podstoupí. Doba protokolárního postupu trvá asi 10 až 12 týdnů, během kterých nejprve žadatel absolvuje vstupní rozhovor s klinickým genetikem, následuje neurologické vyšetření, které vyloučí či potvrdí symptomy choroby.
Poté žadatel podstoupí další genetickou konzultaci s následným psychiatrickým vyšetřením. Pokud po absolvování protokolu nezmění žadatel názor, čeká ho konečné testování. Výsledky jsou k dispozici zhruba za dva až tři týdny. Od roku 1991 u nás funguje Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě.
Všestranně pomáhá a podporuje pacienty a jejich rodiny. Snaží se také o zlepšení péče a vybudování služeb.
České mozky na stopě látky, která má zbrzdit Huntingtonovu chorobu
V případě Huntingtonovy choroby (HD) jde o poruchu dědičnou – rodiče jí přenášejí na polovinu svých potomků. Onemocnění způsobuje protein, pojmenovaný huntingtin – podle amerického lékaře, který chorobu v roce 1872 popsal. Choroba způsobuje poškození nervových buněk v mozku. Ty degenerují, především v místě zvaném striatum, které je součástí bazálních ganglií.
Projevy Huntingtonovy choroby
- Mimovolné trhavé a nekoordinované pohyby těla.
- Poruchy psychického rázu – zhoršení schopnosti koncentrace.
- Postupná ztráta vůle, deteritorializace, v pokročilejších stádiích až demence.
- Objevuje se postupná ztráta volné motoriky, nechuť a odpor k pohybu.
Huntintonova choroba není smrtelná, značně však oslabuje imunitní systém, čímž snižuje průměrnou délku života. Fyzické příznaky nastupují postupně, choroba může uděřit v jakémkoliv věku.
Podle statistik se nejčastěji vyskytuje mezi 20. a 40. rokem života.
Huntingtonovou chorobou v soušasnoti trpí zhruba jeden člověk z 10 000. V České republice je nemocných zhruba tisíc, celosvětově se dá počet pacientů odhadnout na 750 000.
Huntingtonova choroba je nevyléčitelná. Zatím!
I přes pokroky ve výzkumu je Huntingtonova choroba stále zařazena jako nevyléčitelná. U nemoci se zatím dají pouze potlačovat pohyby, a to za pomoci léků ze skupiny neuroleptik. „Poté se mohou užívat dle potřeby antidepresiva a anxiolytika. O to důležitější je psychologická léčba nejen pacienta, ale i celé rodiny.
I přes mnoho výzkumů a mnoho léků v posledních fázích testování je léčba tohoto onemocnění v nedohlednu. Naději může dávat genetické inženýrství a příbuzné obory, které jsou bohužel zejména v případě použití u lidí stále ještě v plenkách. Snad bude v budoucnu možné opravit geny a „vyléčit“ mutaci. To se ovšem v budoucnu podaří spíše v řádech desetiletí než v příštích několika málo letech.
“ Stojí například na webu Společnosti pro pomoc při Huntingtonově chorobě.
Češi na stopě látce, která umí nemoc zbrzdit
Hmatatelnější naděje nemocným svitla poprvé před dvěmi léty, kdy vědecký tým v Brně představil unikátní metodu, dosud testovanou kolem deseti let na laboratorních prasatech.
Vědci úspěšně vyzkoušeli na prasatech takzvanou genovou terapii, s jejíž pomocí se snaží oddálit samotný nástup nemoci.
Mluvčí Mezinárodního centra klinického výzkumu Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně Lenka Rudišová tehdy uvedla v tiskové zprávě agentury ČTK, že výzkum bude pokračovat a vědci požádají o možnost zkusit metodu u lidí.
Experimenty trvaly dva týdny. Uskutečnily se na Veterinární a farmaceutické univerzitě v Brně a spolupracovali na nich odborníci z různých zařízení. Cílem bylo, ověřit bezpečnost a účinnost genové terapie.
Jeden z hlavních operatérů Jan Chrastina z Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně vysvětlil, že „vzhledem k tomu, že je to neurodegenerativní onemocnění, dochází postupně k poškozování nervové tkáně u pacienta, za což je zodpovědný změněný, zmutovaný gen. A právě ten se snažím umlčet cestou genové terapie.“
Díky mini prasnici Adéle a jejím potomkům
Vědci metodu testovali na speciálních mini prasatech.
Letos je tomu jedenáct let, kdy se v létě ve výzkumném Centru PIGMOD v Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR v Liběchově narodila první transgenní samice tohoto miniaturního prasete – Adéla.
Do její genetické informace začlenili mutovaný, tedy nesprávně tvarovaný lidský gen, způsobující právě nevyléčitelnou Huntingtonovu chorobu.
„Demonstrovali jsme na nich situaci, kdy nemocnému genovou terapii podáme. Druh viru se prasatům píchá do těch částí mozků, které jsou nemocí nejvíce postižené.
Potom prostřednictvím magnetické rezonance sledujeme a kontrolujeme, zda enzymy produkt mutovaného genu rozloží,“ uvedl další člen týmu Roman Liščák z Nemocnice Na Homolce v Praze ve zprávě ČTK k nové metodě.
Podle něj byly experimenty úspěšné a potvrdily bezpečnost a účinnost léčby.
Na Adéle a na jejím potomstvu pak vědci ověřovali koncept nové genové terapie, která nyní úspěšně vstupuje do fáze klinických studií v Americe, aby mohli metodu zkusit u lidí.
První klinická studie na lidech schválena
S podzimem loňského roku (2019) přišla další dobrá zpráva, informující o schválených zkouškách české metody genové léčby Huntingtonovy choroby na lidech ve Spojených Spojených státech.
Poslechněte si rozhovor pro online zpravodajství FTV Prima s profesorem Janem Motlíkem, ředitelem výzkumného centra PIGMOD:
Rozhovor k Huntingtonově chorobě
Huntingtonova choroba: příznaky, léčba (Huntington disease)
Jedná se o neurodegenerativní (postupné poškozování
nervové tkáně) genetické onemocnění s autozomálně dominantním
přenosem z rodičů na děti. To znamená, pokud jeden rodič trpí
touto chorobou je 50% šance, že onemocní dříve či později i jeho dítě.
Příznaky, jako jsou mimovolní pohyby či ztráta kognitivních funkcí
(řeč, paměť, poznávání a používání předmětů atd.), se nejčastěji
vyvíjejí od středního věku. Bohužel existuje jejich tendence
k dřívějšímu projevu v dalších generacích. Takže nemusí být
výjimkou projev Huntingtonovy choroby v dětském věku.
To se zejména děje,
pokud se špatný gen (alela) přenese z otce na dítě. U matky nebylo toto
pravidlo prokázáno.
Tato choroba je nejběžnější v Evropě a USA, kde se její výskyt
odhaduje na 1/20000. Mnohem méně častá je například v Asii včetně
Japonska či v Africe.
Huntingtonova chorea patří mezi tripletové choroby. Naše
genetická informace je uložena v pořadí jednotlivých stavebních kamenů,
takzvaných nukleotidů. Všechny aminokyseliny, z kterých si vyrábíme
bílkoviny v našem těle, jsou jednoznačně dány trojicí nukleotidů.
Tyto
trojce nukleotidů se nazývají triplety a některé triplety se v genetické
informaci člověka opakují. V případě Huntingtonovy choroby se opakují
triplety CAG a kódují bílkovinu huntingtin. U normálního člověka
nalezneme asi 10 až 26 opakování CAG tripletů. Pokud jich
je více, může člověk onemocnět.
V případě 27 až
35 opakování je možná další mutace a vznik onemocnění, ale
nemusí se stát nic. Pokud jich je 36 až 41, tak pacienti
mají Huntingtonovu chorobu, ale nemusejí se dožít jejich strašlivých
příznaků, v případě 40 až 55 CAG tripletů se nemoc
projeví kolem 40. roku věku.
Jestliže se příznaky projeví již
v dětství, bude trojic více než 60. Důvod, proč
uvádíme toto rozdělení, je jednoduchý, počet tripletů pacienta se dá
zjistit genetickým vyšetřením s následnou přibližnou
prognózou času nástupu příznaků. Střední délka přežití při výskytu
příznaků je asi 16 let, pacienti tedy umírají kolem 55. roku života.
Čím více tripletů CAG je v genetické informaci pacienta, tím rychleji se
nemoc objeví, je ovšem důležité zdůraznit, že množství a průběh
příznaků zcela nezávisí na počtu repetic CAG tripletů.
Jak už jsem se zmínil dříve, jedná se o neurodegenerativní
onemocnění. V tomto případě bývají postiženou částí mozku bazální
ganglia zejména nucleus caudatus.
Jedná se o shluk nervových buněk, které
se podílejí zejména na řízení pohybu. Jejich velká aktivita je zejména
zaznamenávána při počátcích pohybů. Bazální ganglia velmi spolupracují
s mozkovou kůrou a dalšími oblastmi mozku.
Při jejich poškození se
začínají objevovat typické příznaky zejména mimovolní pohyby.
Rizikové faktory Huntingtonovy choroby
Pokud Huntingtonovou choreou onemocněl jeden z rodičů, má dítě
přibližně 50% šanci, že onemocní také. Toto se vyskytuje
v 95 procentech případů. Ve zbylých 5% se jedná o novou mutaci
u predisponovaného člověka (jeho rodiče jsou zdrávi).
Tato nemoc je
zákeřná zejména z důvodu, že neovlivníme, zda jí onemocníme a kdy.
V podstatě jediným rizikovým faktorem jsou rodiče, pokud to takto můžeme
vůbec nazvat.
Proto je velmi důležité podstoupit genetické vyšetření
v rodinách, kde se tato choroba vyskytuje.
Prevence Hungtingtonovy chorey
Bohužel klasická prevence u této nemoci neexistuje. Když to velmi
zjednodušíme, pokud máte genetickou mutaci pro tuto nemoc, tak onemocníte.
Výjimkou jsou nositelé premutace (27 až 35 CAG opakování, viz úvod),
kteří velmi často neonemocní, ale postiženi mohou být už jejich děti.
Nejdůležitější prevencí je genetické vyšetření
v rodinách, kde se tato nemoc vyskytuje a zjištění, zdali nemá
tuto mutaci ještě nenarozené dítě. Pokud ji naneštěstí má, velmi
důrazně se doporučuje interrupce.
Příznaky a projevy Huntingtonovy choroby
Nemoc se vyznačuje zhoršující se pohybovou poruchou, demencí a
emočními a behaviorálními poruchami. Jak již název napovídá, pohybovým
poruchám dominuje chorea. Jedná se o mimovolní kroutivé pohyby různé
lokalizace, které pacienta ruší v klidu i při pohybu, při němž se
ještě zesilují.
Tyto pohyby nekontrolovatelné vůlí se vyskytují na
končetinách, trupu i obličeji. Typická je neschopnost udržet
určité postavení rukou či například jazyka, pacienti ho neudrží
vyplazený. Dalšími příznaky jsou demence a
deprese.
Velmi časté jsou změny a poruchy chování jako
předrážděnost, agresivita, hypersexualita, ale i apatie, prostě celková
změna osobnosti, která může předcházet poruchám hybnosti nebo vznikají
současně. Později se objevují poruchy řeči a polykání a z toho
plynoucí slinění.
Nemoc se vyvíjí k nevratnému rozpadu osobnosti a
kachexii až marasmu (těžká forma podvýživy a strádání).
Diagnostika Huntingtonovy choroby
Nejzásadnějším vyšetřením je genetické, které
prokáže zmnožení tripletů CAG (viz úvod) a také nám určí dle míry
mutace přibližný věk, kdy se může projevit postižení, ale to jen
s menší přesností. Celé toto testování se děje pouze za velmi
přísných etických pravidel.
Testovat se mohou pouze pacienti, kteří o to
výrazně stojí a zcela souhlasí s vyšetřením. Je zcela nepřípustné
pacienta do čehokoliv nutit nebo ho snad přesvědčovat. Z důvodu
nemožnosti léčby je nutné tyto testy spojit s podporou psychologa a
případně sociálních pracovníků.
Z pomocných vyšetření lze provést
CT nebo magnetickou rezonanci, pomocí níž zjistíme poruchu bazálních
ganglií a to zejména nucleus caudatus.
Léčba Huntingtonovy choroby
Tato nemoc je neléčitelná. Dají se pouze potlačovat
choreatické pohyby léky ze skupiny neuroleptik (například haloperidol).
Poté se mohou užívat dle potřeby antidepresiva a anxiolytika. O to
důležitější je psychologická léčba nejen pacienta, ale
i celé rodiny. Sociální pracovníci jsou další, koho můžeme požádat
o pomoc.
I přes mnoho výzkumů a mnoho léků v posledních fázích
testování je léčba tohoto onemocnění v nedohlednu. Naději může dávat
genetické inženýrství a příbuzné obory, které jsou bohužel zejména
v případě použití u lidí stále ještě v plenkách. Snad bude
v budoucnu možné opravit geny a „vyléčit“ mutaci.
To se ovšem
v budoucnu podaří spíše v řádech desetiletí než v příštích
několika málo letech.
Komplikace Huntingtonovy choroby
Nejzásadnější komplikací je porucha polykání a příjmu
potravy. Pacient výrazně hubne a chátrá. Jinak se všechny
komplikace přiřazují k příznakům, které patří k chorobě samotné.
Zejména devastující je změna chování, kdy se ze
spořádaného člena rodiny stane úplně někdo jiný.
Často takový člověk
bývá egocentrický, agresivní, hypersexuální a má kompulzivní jednání.
Kompulzivní jednání je činnost, kterou pacienti pociťují, že ji musejí
udělat, ale nemají k tomu žádný důvod. Komplikací tohoto jednání je
vyšší sklon k závislostem.
Poslední komplikací jsou větší tendence
k sebevraždám, než je v běžné populaci průměrné.
Další názvy: Huntington disease, Huntingtonova chorea, chorea major
Huntingtonova choroba
Huntingtonova choroba (HD – Huntington’s Disease, též Huntingtonova chorea) je porucha poprvé popsaná v roce 1872 americkým lékařem Georgem Huntingtonem.
Jedná se o neurodegenerativní autosomálně dominantně dědičné onemocnění patřící mezi polyglutaminové poruchy (viz dále). Má incidenci 4–10 na 100 000. Manifestuje se nejčastěji ve středním věku.
Mezi příznaky dominuje porucha motoriky, změny osobnosti, progredující demence a nakonec smrt.
MRI: mozková atrofie, zejména zmenšení bazálních ganglií, snížená gyrifikace
Genetika[upravit | editovat zdroj]
HD je choroba s autosomálně dominantním typem dědičnosti, v rodokmenech však můžeme vysledovat několik zvláštností:
- HD je typickou chorobou s pozdním nástupem (late onset disease). Většina nositelů mutované alely onemocní okolo 40. roku věku, ale vzácně se příznaky mohou objevit prakticky kdykoliv (ve 2 či v 80 letech).
- Během přenosu choroby v rodině může docházet k progresi dynamické mutace – tedy zmnožení již patologického množství tripletů. Tento jev se nazývá anticipace.
Za vznik nemoci je odpovědná mutace v HTT genu, který byl objeven v roce 1993. Je jí zmnožené opakování tripletů CAG, což je kodon pro glutamin (odtud polyglutaminové poruchy). Gen kóduje protein huntingtin. Přesná funkce proteinu stále není známa, predominantně je exprimován v CNS.
Interaguje s řadou transkripčních faktorů, je tedy pravděpodobná jeho významná role při normálním vývoji CNS, rovněž byla demonstrována jeho důležitost pro normální průběh mitózy v CNS[1]. Normální jedinci nesou ve svém genu 9–35 repetic CAG, postižení jedinci jich mají více než 40.
Čím je počet repetic větší, tím je nástup onemocnění časnější.
Expandovaná repetice se dědí od postiženého rodiče. Při přenosu ovšem někdy dochází během meiózy k další expanzi této repetice. Může proto nastat situace, kdy má rodič počet repetic při horní hranici normy (premutace), tj.
je zdravý, potomek však získává alelu expandovanou, takže u něj nemoc propukne. Expanze se u HD objevuje častěji během mužské gametogeneze, což je důvod, proč jsou těžké, časně se objevující formy s počtem repetic 70–120 děděny od otce.
Mohou se objevit i nové mutace – asi 25 % pacientů má negativní rodinnou anamnézu.
Projevy onemocnění[upravit | editovat zdroj]
HD je charakterizovaná selektivní ztrátou neuronů v bazálních gangliích, která se podílejí na koordinaci pohybů.
Pacietni proto trpí: choreou – mimovolními rychlými pohyby, které postihují různé části těla. Zasaženy bývají i další části mozku, např. kůra. Objevuje se deprese, psychóza, paranoia a progresivní demence. Nemoc trvá 10–30 let.
Mezi příčiny smrti patří aspirační pneumonie, následky pádů nebo sebevražda.
Patogeneze[upravit | editovat zdroj]
Mechanismus poškození neuronů není zcela jasný. Uvažuje se přetížení neuronů glutamátovou neurotransmisí, snížení antiapoptotických účinků normálního huntingtinu či mitochondriální dysfunkce (pacienti mají nižší metabolickou aktivitu v postižených oblastech).
Léčba[upravit | editovat zdroj]
Léčba HD v současné době neexistuje. Zkoumají se látky, které by mohly působit neuroprotektivně vzhledem k výše uvedeným patogenetickým mechanismům. Většina z nich však nepřinesla signifikantní výsledky.
Nadějně vypadají transplantace nových zdrojů neuronů. Problematický je však fakt, že HD postihuje více oblastí mozku, a dále se tohoto tématu týkají mnohé etické otázky.
Diagnostika[upravit | editovat zdroj]
K dispozici je přímé genetické testování na přítomnost mutace v příslušném genu. Provádí se za účelem potvrzení či vyloučení nemoci, zjištění statutu pacienta v genetickém riziku a v prenatální, případně i preimplantační diagnostice.
Vzhledem k neexistenci léčby je testování spojeno s psychickými a etickými problémy – hrozí psychická traumatizace pacienta, deprese, v krajním případě i sebevražda. Proto je k testování třeba přistupovat s rozvahou a pečlivě informovat pacienta o veškerých aspektech testování.
Před prediktivním (presymptomatickým) molekulárně genetickým vyšetřením na HD se postupuje podle speciálního protokolu, který kromě opakovaných konzultací s klinickým genetikem zahrnuje také vyšetření neurologické, psychiatrické a psychologické.
Vyšetření dětí a nezletilých osob v riziku na základě zájmu/žádosti jejich rodičů je nepřípustné (zachování práva nevědět).
Video[upravit | editovat zdroj]
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Externí odkazy[upravit | editovat zdroj]
Reference[upravit | editovat zdroj]
- ↑ GODIN, Juliette D, Kelly COLOMBO a Maria MOLINA-CALAVITA, et al. Huntingtin is required for mitotic spindle orientation and mammalian neurogenesis. Neuron [online]. 2010, vol. 67, no. 3, s. 392-406, dostupné také z . ISSN 0896-6273 (print), 1097-4199.
- NUSSBAUM, Robert L, Roderick R MCINNES a Huntington F WILLARD. Klinická genetika. 6. vydání. Praha : Triton, 2004. s. 233–236. ISBN 80-7254-475-6.
- LEEGWATER-KIM, Julie a Jang-Ho J CHA. The Paradigm of Huntington’s Disease: Therapeutic Opportunities in Neurodegeneration. NeuroRx. 2004, roč. 1, s. 128–138, ISSN 1545-5343.
- MYERS, Richard H. Huntington’s Disease Genetics. NeuroRx. 2004, roč. 1, s. 255–262, ISSN 1545-5343.